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Ultragenyx gibt positive Langzeitergebnisse der ersten drei Kohorten der Phase 1/2-Studie der DTX301 Gentherapie bei Ornithin-Transcarbamylase (OTC)-Mangel bekannt

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Alle drei Patienten in Kohorte 3 als Responder bestätigt 

Alle drei complete responder der Studie bleiben auch nach der Langzeituntersuchung klinisch und metabolisch stabil

 

Novato, Kalif. — 13. Mai 2020 Ultragenyx Pharmaceutical Inc. (NASDAQ: RARE), ein biopharmazeutisches Unternehmen, das sich mit der Entwicklung neuer Produkte zur Behandlung schwerwiegender seltener genetischer Krankheiten beschäftigt, gab heute positive Langzeit- sowie Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten der ersten drei Kohorten der laufenden Phase-1/2-Studie zu DTX301, einer Gentherapie mittels eines Adeno-assoziierten Virus (AAV) für die Behandlung von Ornithin-Transcarbamylase (OTC)-Mangel, bekannt. Sechs der insgesamt neun Patienten in der Studie haben eine Response auf die Gentherapie gezeigt (drei weibliche, drei männliche Patienten), einschließlich aller drei Patienten in der Kohorte 3, die nun als Responder bestätigt sind. Die bereits bekanntgegebenen drei vollständigen Responder, die ihre Begleitmediaktionen abgesetzt und ihre Ernährung normalisiert haben, bleiben nach der Langzeituntersuchung weiterhin klinisch und metabolisch stabil. Die Daten der Phase-1/2-Studie wurden heute bei der virtuellen Jahrestagung 2020 der American Society of Gene & Cell Therapy (ASGCT) vorgestellt.

 

“Wir erkennen eine anhaltende und klinisch bedeutsame Response auf DTX301. Wir sind äußerst zufrieden, dass die Patienten, die ihre Begleimedikation abgesetzt und ihre Ernährung normalisiert haben über diese langen Zeiträume hinweg weiterhin so stabil bleiben,” erklärte Eric Crombez, M.D., Chief Medical Officer der Ultragenyx Gentherapie-Entwicklungsabteilung. “Die aktuellen Daten bestärken außerdem die erhöhte Responserate, die mit der Dosierung der Kohorte 3 von 1×10^13 GC/kg einhergeht. Alle drei Patienten der Kohorte 3 haben eine Response auf DTX301 verzeichnet und der behandelnde Arzt einer der Patientinnen erklärte, ihr gesundheitlicher Zustand sei so gut wie nie zuvor. Diese Dosierung wurde für die Phase-3-Studie festgelegt, die vorrausichtlich im ersten Halbjahr 2021 beginnen soll.”

 

Aktualisierte Daten der Kohorte 3: Allle drei Patienten sind bestätigte Responder bei einer Dosierung von 1×1013 GC/kg

Patient 9 (neu bestätigter Responder, männlich):

Der Patient 9 zeigte eine Verbesserung der Harnstoffbildungsrate um 188 % von 25 % des Normalwertes zu Baseline, auf 73 % des Normalwertes in Woche 24. Der Patient weist nun signifikante Verbesserungen in zwei Harnstoffbildungswerten auf und wurde als Responder bestätigt. Seit Beginn der Behandlung sind seine Ammoniakwerte im normalen Bereich. Der Patient hat bisher weder seine Begleitmedikation abgesetzt noch seine Ernährung normalisiert.

 

Patientin 8 (bereits veröffentlichter Responder weiblich):

Wie bereits veröffentlicht, wies die Patientin 8 eine bedeutsame und anhaltende Verminderung des zuvor erhöhten Ammoniakspiegels auf. Die Patientin hat nun ihren Proteinkosum erhöht und eine ihrer Begleitmedikationen abgesetzt. Sie ist weiterhin klinisch gut aufgestellt und plant auch die zweite Begleitmedikation auszuschleichen sobald sie nach der Aufhebung der COVID-19 Restriktionen wieder in die Klinik zurückkehren kann.

 

Patientin 7 (bereits veröffentlicher vollständiger Responder, weiblich):

Wie bereits zuvor veröffentlicht wies die Patientin 7 eine klinisch bedeutsame Veränderung der Harnstoffbildungsrate auf und konnte seit Beginn der Behandlung normale Ammoniakwerte halten. Nach dem sie ihre Begleitmedikation absetze und ihre proteinreduzierte Ernährung normaliserte, ist sie weiterhin klinisch und metabolisch stabil.

 

Die Langzeitdaten der Kohorten 1 und 2 zeigen anhaltende Wirksamkeit

Die beiden vollständigen Resonder in den Kohorten 1 und 2 (die Patienten 1 und 4) weisen eine anhaltende, dauerhafte Response über jeweils 2 und 1,5 Jahre auf. Ihre Harnstoffbildungsraten verbleiben bei über 100 % des Normalwertes. Beide Patienten haben für einen Zeitraum von über einem Jahr ihre Begleitmedikationen abgesetzt und ihre proteinreduzierte Ernährung liberalisiert und bleiben weiterhin stabil mit Ammoniakwerten im normalen Bereich. Die Patienten befinden sich weiterhin in einem hervorrangenden klinischen Zustand ohne signifikante unerwünschte Ereignisse, Krankenhausaufenthalte oder andere mit OTC-Mangel verbundenen Reaktionen. Der dritte Responder der früheren Kohorten (Patientin 6) ist weiterhin in gutem Zustand und schleicht zurzeit ihre Begleitmedikationen aus und liberatlisiert ihre Ernährung. Ihre Erhöhung der Harnstoffbildunsrate sowie die normalen Ammoniakwerte konnten aufrechterhalten werden.

 

Zusammenfassung der Sicherheit

Bis zum Cut-Off traten weder infusionsbedingte unerwünschte Ereignisse noch behandlungsbedingte schwere unerwünschte Ereignisse auf. Alle unerwünschten Ereignisse waren der Kategorie 1 oder 2 zuzuordnen. Wie zuvor berichtet wurde, erfuhren sechs Patienten eine leichte, klinisch asymptomatische Erhöhung der ALT-Spiegel, ähnlich wie in anderen AAV-basierten Gentherapie-Studien. Alle sechs Patienten reagierten gut auf die ausschleichende Steroidbehandlung und alle drei Patienten sind weiterhin klinisch stabil.

 

Prophylaktische Steroid-Kohorte

In eine Kohorte 4 sollen drei weitere Patienten mit der Dosierung der Kohorte 3 (1,0 × 10^13 GC/kg) und mit prophylaktischer Steroidgabe eingeschlossen werden. Die Kohorte ist gegenwärtig pausiert, aufgrund der COVID-19 Pandemie. Vorraugesetzt, dass keine weiteren Verzägerungen aufgrund der COVID-19 Pandemie auftreten, werden die Ergebnisse im zweiten Halbjahr 2020 erwartet.

 

Phase-3-Studienplanung eingeleitet

Ultragenyx plant zurzeit die Phase-3-Studie für DTX301 parallel mit der laufenden prophylaktischen Steroid-Kohorte. Das Unternehmen beabsichtigt ein Meeting mit der FDA (US-amerikanische Behörde für Lebens- und Arzneimittel) zum Ende der Phase-2-Studie im zweiten Halbjahr 2020, basierend auf den Daten der ersten drei Kohorten der Phase-1/2-Studie.

Eine prophylaktische Steroidgabe in der Phase-3-Studie wird erwartet and soll durch die Ergebnisse der Kohorte 4 der Phase-1/2-Studie bestätigt werden, sobald diese verfügbar sind.

Basierend auf direktem Feedback der FDA wird der Ammoniakwert voraussichtlich primärer Endpunkt der Phase-3-Studie sein. Die Phase-3-Studie soll voraussichtlich im ersten Halbjahr 2021 mit dem Einschluss der Patienten beginnen, vorausgesetzt es finden keine wesentlichen Verzögerungen durch die COVID-19 Situation statt.

 

Über die OTC Phase-1/2-Studie (DTX301)

Die Phase-1/2-Dosierungs-Eskalations-Studie bewertet die Änderung der Harnstoffrate, der Ammoniakspiegel, die neurokognitive Funktion, Biomarker sowie die Sicherheit von DTX301 bei Patienten mit OTC-Mangel. In alle drei Dosierungskohorten wurden je drei Patienten eingeschlossen, die Dosierungen lagen bei 2,0 × 10^12 GC/kg (Kohorte 1), 6,0 × 10^12 GC/kg (Kohorte 2) und 1,0 × 10^13 GC/kg (Kohorte 3). Die Patienten in den ersten drei Kohorten wurden bei einem Anstieg der ALT-Spiegel mit Steroiden behandelt. In der vierten Kohorte sollen drei Patienten eine Dosierung von 1,0 × 10^13 GC/kg sowie eine prophylaktische Behandlung mit Steroiden in abnehmenden Dosierungen erhalten.

 

Über OTC-Mangel

Ornithin-Transcarbamylase (OTC)-Mangel ist die häufigste Störung des Harnstoffzyklus. Der OTC-Mangel wird durch einen X-chromosomal vererbten Defekt eines Leberenzyms ausgelöst, welches an der Entgiftung von Ammoniak beteiligt ist. Ammoniak entsteht beim Katabolismus von Proteinen und ist in hohen Konzentrationen toxisch. Der OTC-Mangel kann zu Hyperammonämie führen, die neurologische Komplikationen unterschiedlicher Schweregrade und andere toxische Wirkungen auslösen kann.

Schätzungen zufolge sind weltweit mehr als 10.000 Patienten von einem OTC-Mangel betroffen, von denen etwa 80 % als spät einsetzende Form der Erkrankung (late-onset) eingestuft werden, und die ein breites Spektrum der Schwere der Erkrankung aufweisen. In der Late-onset-Form der Erkrankung können erhöhte Ammoniakspiegel zu schwerwiegenden gesundheitlichen Beeinträchtigungen der Patienten führen. Im Neugeborenenalter tritt die Krankheit ausschließlich bei männlichen Patienten auf, ist stets verbunden mit einem schweren Krankheitsverlauf und kann schon im frühen Kindesalter tödlich sein. Derzeit zugelassene Therapien, die ein Leben lang mehrfach am Tag eingenommen werden müssen, verhindern nicht das Risiko des Auftretens von Stoffwechselkrisen. Den derzeit einzigen kurativen Ansatz stellt die Lebertransplantation dar.

 

Über DTX301

DTX301 ist eine experimentelle AAV Typ 8 Gentherapie, die entwickelt wurde, um mithilfe einer einzelnen intravenösen Infusion eine stabile Expression von OTC zu erzielen. Wie in präklinischen Studien gezeigt wurde, normalisiert sie die Level der Orotsäure, ein Marker des Ammoniak-Metabolismus. Sowohl in den Vereinigten Staaten als auch in Europa wurde DTX301 der Orphan-Drug-Status erteilt.

 

Über Ultragenyx Pharmaceutical Inc.

Ultragenyx ist ein biopharmazeutisches Unternehmen, das sich mit der Entwicklung neuer Produkte zur Behandlung schwerwiegender seltener und sehr seltener genetischer Krankheiten beschäftigt. Seit der Gründung im Jahre 2010 hat Ultragenyx ein breites Portfolio verschiedener Substanzen entwickelt mit dem Ziel, mit ihnen Krankheiten mit hohem medizinischem Bedarf zu behandeln, für die bisher keine Therapien verfügbar sind. Das Management von Ultragenyx verfügt über umfangreiche Erfahrung in der Entwicklung von Therapeutika zur Behandlung seltener Erkrankungen. Aufgrund des dringenden Bedarfs an neuen Medikamenten für bisher nicht zufriedenstellend behandelbare seltene Erkrankungen beruht die Strategie von Ultragenyx auf der schnellen Entwicklung sicherer und wirksamer Therapien.

Ultragenyx gibt positive Ergebnisse der Phase-1/2-Studie zur Gentherapie DTX401 bei Glykogenspeicherkrankheit Typ Ia bekannt

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Verlängerung der Zeitspanne bis zum Auftreten von Hypoglykämie und Reduktion der Einnahme von Maisstärke in Kohorte 1 und 2; Verbesserung weiterer Stoffwechselwerte beobachtet

Patienten der Kohorte 1 zeigen weiterhin anhaltende klinische Response 

Das Unternehmen wird drei Patienten in eine Erweiterungskohorte aufnehmen, um die Dosis 6,0 × 10^12 GC/kg als optimale Dosis für die Phase-3-Studie zu bestätigen

 

NOVATO, Kalif., 4. September 2019 (GLOBE NEWSWIRE) — Ultragenyx Pharmaceutical Inc. (NASDAQ: RARE), ein biopharmazeutisches Unternehmen, das sich mit der Entwicklung neuer Produkte zur Behandlung schwerwiegender seltener genetischer Krankheiten beschäftigt, gab heute positive Ergebnisse der zweiten Dosierungskohorte der laufenden Phase-1/2-Studie zu DTX401, einer Gentherapie mittels eines Adeno-assoziierten Virus (AAV) für die Behandlung der Glykogenspeicherkrankheit Typ Ia (GSDIa), bekannt. Bei allen drei Patienten in Kohorte 2 konnte ein klinisch relevantes Ansprechen festgestellt werden, das sich durch eine verbesserte Kontrolle des Glukosespiegels sowie andere metabolische Parameter im Vergleich zur Ausgangssituation ausdrückt.

Patienten der ersten, niedriger dosierten Kohorte weisen weiterhin anhaltende Response auf.

Die Daten wurden im Rahmen des SSIEM-Kongresses (Society for the Study of Inborn Errors of Metabolism) in Rotterdam präsentiert. Auf der Grundlage dieser Daten wird Ultragenyx drei zusätzliche Patienten mit derselben Dosierung 6,0 × 10^12 GC/kg in eine Erweiterungsstudie zu Kohorte 2 aufnehmen, um diese Dosierung für die Phase-3-Studie zu bestätigen.

 

“Die frühen Daten der Kohorte 2 sind vielversprechend, mit gesteigerten Glukoseleveln in Woche 6 und reduzierten Laktatwerten während der kontrollierten totalen Nahrungskarenz, was auf ein höheres Level der Transgenexpression im Vergleich zu Kohorte 1 schließen lässt. Dies wird zusätzlich durch die Ergebnisse der MRI Daten bekräftigt, die eine stärkere Absenkung der Glykogenspeicherung in der Leber aufzeigen,” sagte Eric Crombez, M.D., Chief Medical Officer der Ultragenyx Gentherapie Entwicklungsabteilung. “Die Verzögerung bei der Zeit bis zum Eintreten von Hypoglykämie nach weiterer Entwöhnung von Maisstärkepräparaten, in Kombination mit den anderen positiven klinischen und metabolischen Daten, sollten eine Dosis von 6,0 × 10^12 GC/kg für die folgende Phase 3 Studie bestätigen.”

 

“Wir konnten bei allen Patienten beobachten, dass sie ihre übliche Therapie langsam reduzierten, einige haben sie bereits ganz eingestellt. Eine vergessene Maisstärkedosis hat keine Hypoglykämie mehr ausgelöst, was zuvor lebensbedrohlich gewesen wäre,” sagte David Weinstein, M.D., M.M.Sc., Professor und Leiter des Glycogen Storage Disease Program am Connecticut Children’s Medical Center und der UConn Health. “Die GSD-Gemeinschaft ist sehr erfreut über die Ergebnisse, die nach dem ersten Jahr der Studie erzielt wurden.”

 

DTX401 Zusammenfassung der Daten

Zeit bis zum Eintreten von Hypoglykämie

Alle Patienten zeigten eine biologisch und klinisch bedeutsame Response, die sich in der Verbesserung der Zeitspanne bis zum Auftreten von Hypoglykämie (definiert als Glukose <60 mg/dL oder Einsetzen klinischer Symptome) im Vergleich zur Ausgangssituation während einer kontrollierten totalen Nahrungskarenz widerspiegelt. Für die beiden Patienten, die als erstes in die Studie aufgenommen wurden, umfasst dies auch eine anhaltende Response in Woche 52. Alle Patienten werden weiterhin beobachtet, um die Langzeitwirkung der Behandlung zu bewerten.

 

Die Patienten der Kohorte 2 wiesen während der kontrollierten totalen Nahrungskarenz in Woche 6 signifikante Hyperglykämien auf. Dieses Ergebnis wurde zur Baseline nicht beobachtet, ist jedoch konsistent mit stärkerer Transgenexpression und Glukoseausschüttung als zuvor in Kohorte 1 beobachtet. Dieses Level von Hyperglykämie bewirkt eine überschießende Insulinantwort, welche wiederum das Potential hat, eine Hypoglykämie auszulösen und somit ein vorzeitiges Ende der kontrollierten totalen Nahrungskarenz zu bewirken. Nichtsdestotrotz wiesen alle Patienten der Kohorte 2 eine Verbesserung der Zeit bis zum Eintreten von Hypoglykämie während der totalen Nahrungskarenz auf.

 Zeitspanne bis zum Auftreten von Hypoglykämie (Stunden)
 Kohorte 1

(2e12 GC/kg)

Kohorte 2

(6e12 GC/kg)

BesuchPatient 1Patient 2Patient 3Patient 4Patient 5Patient 6
Baseline3,84,15,46,13,63,8
W127,79,06,57,25,46,0 (+58%)
W246,813,16,5 (+20%)7,0 (+15%)4,4 (+22%)NR
W527,7 (+103%)10,6 (+159%)NRNRNRNR

 

NR= Not yet reached (noch nicht erreicht)

 

Maisstärkereduktion

Alle Patienten zeigten eine Normalisierung des täglichen Glukoselevels, was ihnen eine klinisch relevante Reduktion ihrer zusätzlichen Maisstärkeeinnahme erlaubte. In der Regel trat eine signifikante Reduktion der Maisstärkemenge bis zur 24. Woche auf. In Kohorte 1, in der Langzeitdaten zur Verfügung stehen, konnte die Maisstärke weiter reduziert werden. Patient 1 konnte die Maisstärke komplett absetzen. Frühe Ergebnisse der Reduktion in Kohorte 2 sind vielversprechend, wie in Kohorte 1 wird auch hier eine weitere Verringerung der Einnahme über längere Zeit erwartet.

 Maisstärkeeinnahme (Gramm)
 Kohorte 1

(2e12 GC/kg)

Kohorte 2

(6e12 GC/kg)

BesuchPatient 1Patient 2Patient 3Patient 4Patient 5Patient 6
Baseline405171269325268329
W6355165255270268341
W12160165138265270253
W24949676100 (-69%)224 (-16%) 105 (-68%)*
W520 (-100%)76 (-56%)57 (-79%) NRNRNR

 

* Maisstärkelevel in Woche 18

 

Zusätzliche metabolische Werte

Die Patienten zeigten bedeutende Verbesserungen bei zusätzlichen metabolischen und klinischen Untersuchungen. Die Patienten in Kohorte 2 hatten niedrigere Laktatwerte nach der Behandlung im Vergleich zur Baseline und zu Kohorte 1. Alle drei Patienten der Kohorte 2 wiesen zusätzlich anhaltende Reduktionen des Leberfettanteils (repräsentativ für Glykogenspeicherung) auf, wie in den MRI-Messungen in Woche 12 gezeigt wurde. Die Patienten der Kohorte 2 erfuhren eine signifikante Hyperglykämie während der kontrollierten totalen Nahrungskarenz in Woche 6. Diese Hyperglykämie wurde möglicherweise durch den Effekt der Steroide auf den steriodabhängigen Promoter des Transgens verstärkt. Dies bestätigt den Effekt von DTX401 auf die Glukoseproduktion und –regulation, da GSDIa-Patienten normalerweise während der Behandlung mit Steroiden hypoglykämisch werden. Die Maisstärkedosis zu Beginn der kontrollierten totalen Nahrungskarenz soll in Zukunft reduziert werden, um das Auftreten eines erhöhten Insulinspiegels zu regulieren, da dieser den Blutzuckerspiegel signifikant senken und somit die Zeitmessung bis zum Eintreten von Hypoglykämie beeinflussen kann.

 

Zusammenfassung der Sicherheit

Bis zum 31. August 2019 wurden keine infusionsbedingten Nebenwirkungen verzeichnet, sowie keine behandlungsbedingten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse. Alle Nebenwirkungen waren der Kategorie 1 oder 2 zuzuordnen. Vier von sechs Patienten in den Kohorten 1 und 2 erfuhren eine leichte Erhöhung des ALT-Spiegels ähnlich wie bei anderen Studien, in denen eine AAV-basierte Gentherapie verwendet wurde. Diese Patienten wurden erfolgreich mit Steroiden in abnehmender Dosierung behandelt.

 

DTX401 Expansionsstudie, Daten werden im ersten Halbjahr 2020 erwartet

Auf der Grundlage dieser Daten wird Ultragenyx mit einer bestätigenden Erweiterungskohorte fortfahren, in die drei Patienten mit der Dosis der zweiten Kohorte 6,0 × 10^12 GC/kg aufgenommen werden. Die Daten der Erweiterungskohorte werden im ersten Halbjahr 2020 erwartet. Wenn die Ergebnisse der Erweiterungskohorte mit den bisher vorliegenden Ergebnissen übereinstimmen, wird die Phase-3-Studie, die 2020 beginnen soll, mit dieser Dosierung erfolgen.

 

DTX401 Phase 1/2 Studiendesign

Die offene multizentrische Phase-1/2-Studie soll die Sicherheit, Verträglichkeit und therapeutische Wirkung von DTX401 bei Erwachsenen mit GSDIa untersuchen. DTX401 ist ein AAV8, bei dem die Expression des Glucose-6-phosphatase-Gens (G6Pase-α) unter der Kontrolle des natürlichen Promoters steht. In der ersten Kohorte erhielten die Patienten jeweils eine einzelne Dosis 2,0×10^12 GC/kg von DTX401. In der zweiten Kohorte erhielten drei Patienten jeweils eine einzelne Dosis 6,0×10^12 GC/kg von DTX401. In der Erweiterungsstudie werden drei Patienten dieselbe Dosis DTX401 erhalten wie in Kohorte 2. Schlüsselwerte für die Überprüfung der Wirksamkeit sind die Zeitspanne bis zum Auftreten von Hypoglykämie (definiert als Glucose <60 mg/dL oder Eintreten von klinischen Symptomen) während einer kontrollierten totalen Nahrungskarenz im Krankenhaus, die Reduktion von Maisstärkepräparaten, die Auswirkungen auf Biomarker wie Milchsäure sowie die Überwachung von Glykogenablagerungen in der Leber via MRI.

 

Über GSDIa

Die GSD Typ Ia (Glycogen Storage Disease, GSD1a) ist die häufigste und schwerste erbliche Glykogenspeicherkrankheit. Sie wird auch als Von-Giercke-Krankheit bezeichnet. Betroffene Patienten haben infolge einer autosomal-rezessiv vererbten Mutation im Gen G6PC einen Mangel an Glucose-6-phosphatase. Dieses Enzym katalysiert einen Teilschritt der Freisetzung von Glucose aus Glykogen. Infolgedessen ist die Regulation des Blutzuckers gestört. Es kann bei Patienten mit GSD1a zu lebensbedrohlichen Hypoglykämien kommen. Die Ablagerung von Glykogen in bestimmten Geweben und Organen kann deren Funktionsweise beeinträchtigen. Wenn die GSD1a chronisch unbehandelt bleibt, kann sich bei den Patienten eine schwere Laktatazidose entwickeln, die zu Nierenversagen und zum Tode führen kann. Trotz einiger Fortschritte in der Behandlung der GSD1a gibt es bis heute keine zur Behandlung dieser Erkrankung zugelassenen Medikamente. Weltweit leiden mindestens 6000 Patienten an GSD1a.1

 

Über DTX401

DTX401 ist ein klinisches Prüfpräparat auf der Basis eines Adeno-assoziierten Virus-Vektors (AAV) Typ 8 für die Gentherapie, das darauf ausgerichtet ist, das Gen unter der Kontrolle des natürlichen Promoters stabil zu exprimieren. DTX401 wird durch eine einzige intravenöse Infusion verabreicht. Wie präklinische Studien gezeigt haben, hilft DTX401, die G6Pase-α-Aktivität zu verbessern und den Glykogenspiegel in der Leber zu senken, welcher ein Biomarker für des Fortschreiten des Krankheitsbildes darstellt. DTX401 hat sowohl in den USA als auch in Europa den Orphan-Drug-Status erhalten.

 

Über Ultragenyx Pharmaceutical Inc.

Ultragenyx ist ein biopharmazeutisches Unternehmen, das sich mit der Entwicklung neuer Produkte zur Behandlung schwerwiegender seltener und sehr seltener genetischer Krankheiten beschäftigt. Seit der Gründung im Jahre 2010 hat Ultragenyx ein breites Portfolio verschiedener Substanzen entwickelt mit dem Ziel, damit Krankheiten mit hohem medizinischen Bedarf zu behandeln, für die bisher keine Therapien verfügbar sind.

 

Das Management von Ultragenyx verfügt über umfangreiche Erfahrung in der Entwicklung von Therapeutika zur Behandlung seltener Erkrankungen. Aufgrund des dringenden Bedarfs an neuen Medikamenten für bisher nicht zufriedenstellend behandelbare seltene Erkrankungen beruht die Strategie von Ultragenyx auf der schnellen Entwicklung sicherer und wirksamer Therapien.

1 The Children’s Fund for GSD Research

Ultragenyx gibt positive 24-Wochen-Daten der ersten Kohorte der Phase 1/2-Studie zur Gentherapie DTX-401 bei Glykogenspeicherkrankheit Typ Ia bekannt

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Wirkung von DTX401 auf Zeit bis zum Auftreten von Hypoglykämie sowie verbesserte Kontrolle des Glukosespiegels konnte bei allen drei Patienten gehalten werden  

Daten der höher dosierten Kohorte 2 Mitte 2019 erwartet

Novato, Kalif., — 21. Februar 2019 — Ultragenyx Pharmaceutical Inc. (NASDAQ: RARE), ein biopharmazeutisches Unternehmen, das sich der Entwicklung neuer Produkte zur Behandlung schwerwiegender seltener und sehr seltener genetischer Krankheiten widmet, gab heute positive Langzeit-Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten der ersten, niedrig dosierten Kohorte der laufenden Phase 1/2 Studie von DTX401, einer Gentherapie mittels eines Adeno-assoziierten Virus (AAV) für die Behandlung der Glykogenspeicherkrankheit Typ Ia (GSDIa), bekannt.

Nach 24 Wochen konnten die drei Patienten der Kohorte 1 die Verbesserung der Zeitspanne bis zum Auftreten von Hypoglykämie während kontrollierter Fastenperioden im Vergleich zu den Ausgangswerten halten oder sogar weiter verbessern. Alle drei Patieten verzeichnen eine klinische Reaktion mit zusätzlichen Verbesserungen der Kontrolle des Glukosespiegels, was sich durch eine Verlängerung der Zeitspanne bis zum Eintreten von Hypoglykämie während eines kontrollierten Fastenversuchs sowie durch die Reduktion im Gebrauch von zusätzlichen Maisstärkepräparaten zum Erhalten eines normalen Glukosespiegels sowohl tagsüber als auch nachts zeigt.

“Wir sind ermutigt durch diese Ergebnisse, die bei allen Patienten in dieser ersten Kohorte eine anhaltende klinische Response aufzeigen. Alle drei Patienten konnten ihren Bedarf an täglichen Maisstärkepräparaten im Vergleich zu den Ausgangswerten um 50 bis 75 % reduzieren, was eine weitere Verbesserung des Glukosemetabolismus in der Leber widerspiegelt,“ sagt Eric Crombez, M.D., Chief Medical Officer des gentherapeutischen Forschungsbereichs von Ultragenyx. “Nennenswert ist ebenfalls, dass die beiden Patienten, die Steroide erhielten, ihre entsprechende Behandlung bereits Wochen vor der Fastenperiode beendeten und dennoch eine anhaltende klinische Reaktion aufzeigten.“

DTX401 Kohorte 1 Zusammenfassung der Daten

Zusammenfassung der Wirksamkeit

Der erste Patient in Kohorte 1 verzeichnete eine anhaltende Verbesserung der Zeitspanne bis zum Auftreten von Hypoglykämie von 3,8 Stunden zu Beginn der Studie auf 7,7 Stunden in Woche 12 und 6,8 Stunden in Woche 24. Dieser Patient erhielt eine Behandlung mit Steroiden in abnehmender Dosierung, beginnend in Woche 8 bis zur Woche 16, um einen leichten asymptomatischen Anstieg der Alanin-Aminotransferase (ALT) als Reaktion auf die Verabreichung des Vektors zu regulieren.

Patient 2 zeigte eine weitere Verbesserung der Zeitspanne bis zum Eintreten von Hypoglykämie von 4,1 Stunden zu Beginn der Studie und 9,0 Stunden in Woche 12 auf 13,1 Stunden in Woche 24. In Woche 24 wurde die Fastenperiode auf Wunsch des Patienten und aufgrund von Hunger beendet, der Glukosespiegel des Patieten blieb zu diesem Zeitpunkt auf einem normalen Level.  Der Patient erhielt eine Behandlung mit Steroiden in abnehmender Dosierung beginnend in Woche 12 bis zur Woche 18, um einen leichten asymptomatischen Anstieg der Alanin-Aminotransferase (ALT) als Reaktion auf die Verabreichung des Vektors zu regulieren.

Patient 3 wies weiterhin eine klinische Reaktion auf und konnte die Verbesserung des Zeitraums bis zum Eintreten von Hypoglykämie von 5,4 Stunden zu Beginn der Studie und 6,5 Stunden in Woche 12 auf 6,5 Stunden in Woche 24 halten.

Zusammenfassung der Sicherheit

Bis zum 20. Februar 2019 wurden keine infusionsbedingten Nebenwirkungen verzeichnet, sowie keine behandlungsbedingten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse. Alle Nebenwirkungen waren der Kategorie 1 oder 2 zuzuordnen. Die Patienten 1 und 2 erfuhren eine leichte Erhöhung des ALT Spiegels ähnlich wie bei anderen Studien, in denen eine AAV-basierte Gentheraphie verwendet wurde. Beide Patienten wurden erfolgreich mit Steroiden in abnehmender Dosierung behandelt.

DTX401 Kohorte 2, Daten Mitte 2019 erwartet

In die höher dosierte Kohorte 2, die drei Patienten umfasst welche jeweils eine einzelne Injektion von DTX401 in der Dosierung 6,0 × 10^12 GC/kg erhalten, werden zur Zeit Patienten aufgenommen. Die Ergebnisse der Kohorte 2 werden Mitte 2019 erwartet.

DTX401 Phase 1/2 Studiendesign

Die offene multizentrische Phase 1/2 Studie soll Sicherheit, Verträglichkeit und therapeutische Wirkung von DTX401 bei Erwachsenen mit GSDIa untersuchen. Alle Patienten, die an der ersten Kohorte teilnahmen, haben Null-Genotypen mit Terminations-Mutationen oder Mutationen im aktiven Zentrum des Enzyms ohne erwartete Restaktivität des Enzyms.

Patienten in dieser ersten Kohorte erhielten jeweils eine einzelne Dosis 2,0×10^12 GC/kg DTX401, einem AAV8, bei dem die Expression des Glucose-6-phosphatase-Gens (G6Pase-α) unter der Kontrolle des natürlichen Promoters steht. Schlüsselwerte für die Überprüfung der Wirksamkeit sind die Zeitspanne bis zum Auftreten von Hypoglykämie (definiert als Glucose <60 mg/dL oder Eintreten von klinischen Symptomen) während einer kontrollierten Fastenperiode im Krankenhaus, die Auswirkungen auf Biomarker wie Lipide und Harnsäure sowie die Messung der Glykogenspeicherung in der Leber mittels MRI.

Über GSDIa

Die GSD Typ Ia (Glycogen Storage Disease, GDS1a) ist die häufigste erbliche Glykogenspeichererkrankung. Sie wird auch als Von-Gierke-Krankheit bezeichnet. Betroffene Patienten haben infolge einer autosomal-rezessiv vererbten Mutation in Gen G6PC einen Mangel an Glucose-6-phosphatase. Dieses Enzym katalysiert einen Teilschritt der Freisetzung von Glucose aus Glykogen. Infolgedessen ist die Regulation des Blutzuckers gestört. Es kann bei Patienten mit GSD1a zu lebensbedrohlichen Hypoglykämien kommen. Die Ablagerung von Glykogen in bestmmten Geweben und Organen kann deren Funktionsweise beeinträchtigen.

Weltweit leiden mindestsens 6000 Patienten an GSD1A¹. Betroffene Kinder müssen in der Regel alle 1-4 Stunden gefüttert werden, um einen Blutzuckerspiegel im normalen Bereich aufrechtzuerhalten. Die meisten Kinder werden nachts mittels einer Magensonde oder einer nasogastralen Sonde ernährt.

Wenn die GSD1a chronisch unbehandelt bleibt, kann sich bei den Patienten eine schwere Laktatazidose entwickeln, die zu Nierenversagen und zum Tode führen kann. Trotz einiger Fortschritte in der Behandlung der GSD1a gibt es bis heute keine zur Behandlung dieser Erkrankung zugelassenen Medikamente.

Es gibt einen hohen Bedarf für bessere Behandlungsoptionen bei GSD1a. Eine Gentherapie könnte das fehlende G6PC-Gen ersetzen. Mittels eines AAV-Vektors konnte präklinisch und in vivo eine stabile Genexpression, verbesserte Überlebensraten und Verhinderung von Hypoglykämie nachgewiesen werden.

Über DTX401

DTX401 ist ein klinisches Prüfpräparat auf Basis eines Adenoassoziierten Virus-Vektors (AAV) Typ 8 für die Gentherapie, das darauf ausgerichtet ist, das Gen unter Kontrolle des natürlichen Promoters stabil zu exprimieren. DTX401 wird durch eine einzige intravenöse Infusion verabreicht. Wie präklinische Studien gezeigt haben, hilft DTX401, die G6Phase-α Aktivität zu verbessern und das Leber-Glykogen-Level zu senken, welches als Biomarker für das Fortschreiten des Krankheitsbildes dient. DTX401 ist sowohl in den USA als auch in Europa als Arzeimittel zur Behandlung eines seltenen Leidens (Orphan Drug) anerkannt.

Über Ultragenyx Pharmaceutical Inc.

Ultragenyx ist ein biopharmazeutisches Unternehmen, das sich mit der Entwicklung neuer Produkte zur Behandlung schwerwiegender seltener und sehr seltener genetischer Krankheiten beschäftigt. Der Schwerpunkt liegt dabei auf schweren, erblich bedingten Erkrankungen. Seit der Gründung im Jahre 2010 hat Ultragenyx ein breites Portfolio verschiedener Substanzen entwickelt mit dem Ziel, damit Krankheiten mit hohem medizinischen Bedarf zu behandeln, für die bisher keine Therapien verfügbar sind.

Das Management von Ultragenyx verfügt über umfangreiche Erfahrung in der Entwicklung von Therapeutika zur Behandlung seltener Erkrankungen. Aufgrund des dringenden Bedarfs an neuen Medikamenten für bisher nicht zufriedenstellend behandelbare seltene Erkrankungen beruht die Strategie von Ultragenyx auf der schnellen Entwicklung sicherer und wirksamer Therapien.

¹ The Children’s Fund for GSD Research.

Ultragenyx gibt positive Topline-Daten für laufende Langzeit-Erweiterungsstudie mit UX007 zur Behandlung von Oxidationsstörungen langkettiger Fettsäuren bekannt

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Rückgänge von klinischen Ereignissen nach weiteren 78 Wochen Behandlung mit UX007

Zusätzlich wiesen 20 zuvor mit UX007 unbehandelte Patienten bedeutende Rückgänge von klinischen Ereignissen auf

Unternehmen weiterhin auf dem Weg zum NDA (New Drug Aplication) Zulassungsantrag Mitte 2019 in den USA

NOVATO, Kalifornien, 22. Jan. 2019 (GLOBE NEWSWIRE) – Ultragenyx Pharmaceutical Inc. (NASDAQ: RARE), ein  biopharmazeutisches Unternehmen, welches sich mit der Entwicklung neuer Produkte zur Behandlung schwerwiegender seltener genetischer Krankheiten beschäftigt, gab heute positive Topline-Ergebnisse für die laufende Langzeit-Erweiterungsstudie der Behandlung von Patienten mit Oxidationsstörungen langkettiger Fettsäuren (LC-FAOD) mit UX007 bekannt. Diese Ergebnisse spiegelten einen anhaltenden Rückgang in der Dauer und Häufigkeit klinischer Ereignisse sowie ein Langzeit-Sicherheitsprofil ähnlich wie zuvor beim Umgang mit UX007 beobachtet, wider.

“Die Ergebnisse einer Vielzahl von Patienten sowie der lange Behandlungszeitraum untermauern, dass UX007 nachhaltige, klinisch relevante Verbesserungen für Patienten mit LC-FAOD ermöglicht, einer lebensbedrohlichen Krankheit,” sagt Dr. Camille L. Bedrosian, Chief Medical Officer von Ultragenyx. “Diese zusätzlichen Daten bestätigen Erkenntnisse vorheriger Studien und werden einen bedeutenden Beitrag zum Zulassungsantrag beisteuern.”

Ergebnisse der Langzeit-Erweiterungsstudie

Die Langzeitstudie zur Sicherheit und Wirksamkeit umfasst eine Gesamtanzahl von 75 Patienten, einschliesslich 24 Patienten, die zuvor an der von Ultragenyx gesponsorten Phase 2 Studie teilnahmen, sowie 20 Patienten, die zuvor noch nicht mit UX007 behandelt wurden, und 31 Patienten aus sonstigen Studien. Für die Patienten der Phase 2 Studie und die zuvor unbehandelten Patienten wurden rückwirkend Daten der Krankenakten gesammelt, um einen Vergleich zwischen Anzahl und Dauer der jährlichen klinischen Ereignisse vor und während der Behandlung mit UX007 ziehen zu können. Als klinische Ereignisse wurden hauptsächlich Vorfälle festgehalten, die einen Krankenhausaufenthalt nach sich zogen, es sind dort jedoch auch einige Besuche in der Notaufnahme mit einbezogen. Die Dauer des Ereignisses ist die Anzahl der Tage, die der Patient im Krankenhaus oder in der Notaufnahme verbracht hat.

Ergebnisse zur Wirksamkeit: Patienten der von Ultragenyx gesponsorten Phase 2 Studie

Patienten, die zuvor an der von Ultragenyx gesponserten Phase 2 Studie teilnahmen und zur Erweiterungsstudie überwechselten (n=24), erhielten eine fortlaufende Behandlung für zusätzliche 78 Wochen (insgesamt mindestens 3 Jahre Behandlung mit UX007). Die mediane jährliche klinische Ereignisrate sowie die Zeitdauer dieser klinischen Ereignisse während der Erweiterungsstudie lagen bei null. Während des gesamten Behandlungszeitraums, wurde bei den Patienten eine Reduktion der jährlichen klinischen Ereignissrate um 67 Prozent und eine Reduktion der Dauer dieser klinischen Ereignisse um 66 Prozent beobachtet.

UX007 Phase 2 Rollover Patienten
Alle klinischen Ereignisse (n=24)
Prä-UX007Phase 2 Behandlung
(78 Wochen)
Extension Behandlung
(78 Wochen)
Mediane jährliche klinische Ereignisrate (Ereignis/Jahr)
[25., 75. Quantil]
1,5
[0,3; 2,7]
0,7
[0,0; 1,3]
0,0
[0,0; 1,3]
Mediane jährliche Ereignisdauer (Tage/Jahr)
[25t., 75. Quantil]
5,3
[0,3; 9]
1,7
[0,0; 4,7]
0,0
[0,0; 6,3]


Ergebnisse zur Wirksamkeit: zusätzliche 20 Patienten zuvor nicht mit UX007 behandelt

Die Patienten, die zuvor nicht mit UX007 behandelt wurden (n=20), erhielten bis zu 78 Wochen Behandlung mit UX007. Bei diesen Patienten war eine Reduktion der medianen jährlichen klinischen Ereignissrate um 70 Prozent und eine Reduktion der Dauer dieser klinischen Ereignisse um 80 Prozent zu verzeichnen.

 

UX007 Naïve Patients
Alle klinischen Ereignisse (n=20)
[25., 75. Quantil]
Prä-UX007
(78 Wochen)
Extension (median 63 Wochen)
[26,78]
Mediane jährliche klinische Ereignisrate (Ereignis/Jahr)
[25., 75. Quantil]
2,3
[1,0; 3,8]
0,7
[0; 1,9]
Mediane jährliche Ereignisdauer (Tage/Jahr)
[25t., 75. Quantil]
10,0
[3,3; 19,0]
2,0
[0; 6,6]

 

Sicherheitsprofil für Erweiterungsstudie

Das Sicherheitsprofil der Langzeit-Erweiterungsstudie stimmt mit den Ergebnissen überein, die zuvor bei der Behandlung mit UX007 festgestellt wurden. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Durchfall, Erbrechen und Unterleibsschmerzen. Ein Patient brach die Behandlung aufgrund von behandlungsbezogenen Nebenwirkungen ab. Während des Behandlungszeitraums der Erweiterungsstudie gab es zwei Todesfälle. Als Todesursache wird in beiden Fällen das Fortschreiten der Krankheit betrachtet und nicht die Behandlung mit UX007. Einer der beiden Patienten erhielt zuvor keine Behandlung mit UX007, der andere nahm vor Beginn der Erweiterungsstudie an einer investigator-sponsored Studie teil. Beide Patienten litten an einem TFP (Trifunktionales Protein)-Mangel, einer für hohe Sterblichkeitsrate bekannten LC-FAOD. Außerdem erlitten beide Patienten bei Beginn der Behandlung mit UX007 im Rahmen der Erweiterungsstudie schwerwiegende Krankheitssymptome.

Über LC-FAOD

Unter der Bezeichnung LC-FAOD werden Oxidationsstörungen langkettiger Fettsäuren (long-chain fatty acid oxidation disorders) zusammengefasst, eine Gruppe autosomal-rezessiv vererbter Stoffwechselstörungen, bei denen die Energiegewinnung aus langkettigen Fettsäuren gestört ist.

Bei betroffenen Patienten können erste Symptome im Kindesalter, bei Jugendlichen oder erst im Erwachsenenalter auftreten. LC-FAOD führen zu akuten Krisen des Energiestoffwechsels und schwerem Energiemangel. Daraus können folgende Komplikationen entstehen, die Krankenhausaufenthalte und erhöhte Mortalität zur Folge haben können: Rhabdomyolyse (Auflösung quergestreifter Muskelfasern), Hypoglykämie, Muskelhypotonie, Schwäche, Fatigue und Kardiomyopathie.

LC-FAOD werden im Neugeborenenscreening in den meisten europäischen Ländern erfasst. Zur Zeit werden Patienten mit LC-FAOD durch die Vermeidung von Fasten, eine fettarme und kohlenhydrathaltige Ernährung, Carnitin sowie mit MCT Öl (Mittelkettige Triglyceride), ein medizinisches Nahrungsmittelprodukt, behandelt. Trotz dieser Behandlungsmethoden leiden viele Patienten unter schwerwiegenden metabolischen Störungen, die Krankenhausaufenthalte nach sich ziehen und zum Tode führen können.

Ultragenyx gibt positive Topline-Ergebnisse der ersten Kohorte Phase 1/2 Studie zur Gentherapie DTX401 bei Glykogenspeicherkrankheit Typ Ia bekannt

By Aktuelles

Ansprechen auf DTX401 in allen drei Patienten sichtbar, zwei der Patienten weisen klinisch relevante Verbesserungen der Zeitspanne bis zum Auftreten von Hypoglykämie auf

Studie soll in Kohorte 2 mit erhöhter Dosierung übergehen

NOVATO, Kalif., 4. Jan. 2019 (GLOBE NEWSWIRE) — Ultragenyx Pharmaceutical Inc. (NASDAQ: RARE), ein  biopharmazeutisches Unternehmen, das sich mit der Entwicklung neuer Produkten zur Behandlung schwerwiegender seltener genetischer Krankheiten beschäftigt, gab heute positive Topline Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten der ersten, niedrig dosierten Kohorte der Phase 1/2 Studie zu DTX401, einer Gentherapie mittels eines Adeno-assoziierten Virus (AAV) für die Behandlung der Glykogenspeicherkarnkheit Typ Ia (GSDIa), bekannt. Es konnte bei allen drei Patienten eine biologische Reaktion festgestellt werden, die sich durch eine verbesserte Kontrolle des Glukosespiegels und eine verlängerte Zeitspanne bis zum Auftreten von Hypoglykämie während des Fastens auszeichnete. Zwei der Patienten wiesen dabei eine klinisch relevante Verlängerung der Zeit bis zum Eintreten von Hypoglykämie während einer kontrollierten Fastenperiode auf.

“Bei zwei der drei Patienten trat in dieser ersten Dosierung eine so deutliche Verlängerung der Zeit bis zum Eintreten von Hypoglykämie ein, dass sie die Nacht durchschlafen konnten – ohne Einnahme zusätzlicher Maisstärkepräparate“ sagte Eric Crombez, M.D., Chief Medical Officer des gentherapeutischen Forschungbereichs von Ultragenyx. “Zusätzlich zu diesen vielversprechenden Ergebnissen der kontrollierten Fastenversuchsreihe wurde bei allen drei Patienten eine größere Kontrolle des Glukosespiegels über den Tag festgestellt. Alle Patienten konnten so ihren täglichen Bedarf an zusätzlichen Maisstärkepräparaten um die Hälfte reduzieren. Wir sind hoch erfreut über diese Ergebnisse und sehen der zweiten Kohorte positiv entgegen, die diesen Monat anläuft und deren Ergebnisse Mitte 2019 erwartet werden.”

“Wir sind äußerst zufrieden mit den Ergebnissen dieser ersten Kohorte. Nach 20 Jahren Forschung in Vorbereitung auf diese Studie ist es sehr bereichernd, solch positive Ergebnisse schon bei geringer Dosierung beobachten zu können. Wir sind sehr gespannt auf das weitere Potential einer erhöhten Dosierung,” sagt David Weinstein, M.D., M.M.Sc., Professor und Leiter des Glycogen Storage Disease Program am Connecticut Children’s Medical Center und UConn Health.

DTX401 Phase 1/2 Studiendesign

Die offene multizentrische Phase 1/2 Studie soll Sicherheit, Verträglichkeit und therapeutische Wirkung von DTX401 bei Erwachsenen mit GSDIa untersuchen. Alle Patienten, die an der ersten Kohorte teilnahmen, haben Null-Genotypen mit Mutationen im aktiven Zentrum des Enzyms oder Nonsense-Mutationen ohne Restaktivität des Enzyms.

Patienten in dieser ersten Kohorte erhielten jeweils ein einzelne Dosis 2,0×10^12 GC/kg von DTX401, einem AAV8, bei dem die Expression des Glucose-6-phosphatase-Gens (G6Pase-α) unter der Kontrolle des natürlichen Promoters steht. Schlüsselwerte für die Überprüfung der Wirksamkeit sind die Zeitspanne bis zum Auftreten von Hypoglykämie (definiert als Glucose <60 mg/dL oder Eintreten von klinischen Symptomen) während einer kontrollierten Fastenperiode im Krankenhaus, die Auswirkungen auf Biomarker wie Lipide und Harnsäure sowie die Überwachung von Glykogenablagerungen in der Leber via MRI.

DTX401 Kohorte 1 Datenzusammenfassung

Zusammenfassung der Wirksamkeit

Patient 1 in der ersten Kohorte verzeichnete eine klinisch bedeutsame Verbesserung der Zeitspanne bis zum Auftreten von Hypoglykämie von 3,8 Stunden zu Beginn der Studie auf 7,7 Stunden in Woche 12 der Studie (eine Verbesserung um 103 Prozent). Dieser Patient erhielt eine Behandlung mit Steroiden in abnehmender Dosierung, beginnend an Tag 59 der Studie, um einen leicht asymptomatischen Anstieg der Alanin-Aminotransferase (ALT) zu regulieren. Die ALT ging infolge der Behandlung mit Steroiden auf einen normalen Wert zurück.

Patient 2 erfuhr eine klinisch bedeutsame Verbesserung der Zeitspanne bis zum Auftreten von Hypoglykämie von 4,1 Stunden zu Beginn der Studie auf 9,0 Stunden in Woche 12 der Studie (eine Verbesserung um 120 Prozent). In diesem Fall wurde die kontrollierte Fastenperiode aufgrund von möglichen Hypoglykämie-Symptomen beendet. Das Glucose Level des Patienten blieb deutlich über 60 mg/dL zum Zeitpunkt des Versuchsendes. Der Patient erhielt ab Woche 12 der Studie eine Behandlung mit Steroiden in abnehmender Dosierung, um einen leicht erhöhten ALT Spiegel zu regulieren.

Patient 3 zeigte ein biologisches Ansprechen, das sich in einer Verbesserung der Zeitspanne bis zum Auftreten von Hypoglykämie von 5,4 Stunden zu Beginn der Studie auf 6,5 Stunden in Woche 12 der Studie (eine Verbesserung um 20 Prozent), äußerte.

Zusätzliche Daten von zukünftigen Fastenversuchen und deren Beurteilung sind notwendig um zu bestimmen, ob die erreichten Ergebnisse bei den drei Patienten über einen längeren Zeitraum erhalten bleiben oder verbessert werden können.

Zusammenfassung der Sicherheit

Bis zum Cut-Off am 28. November 2018 sind keine schwerwiegenden Nebenwirkungen verzeichnet worden, die mit der Infusion oder der Behandlung mit DTX401 in Verbindung gebracht werden. Alle Nebenwirkungen waren der Kategorie 1 oder 2 zuzuordnen. Die Patienten 1 und 2 erfuhren eine leichte Erhöhung des ALT Spiegels ähnlich wie bei anderen Studien, in denen eine AAV-basierte Gentherapie verwendet wurde. Beide Patienten reagierten gut auf die verabreichte Steroidbehandlung mit abnehmenden Dosierungen. Die maximale Ausgangsdosis der Steroide wurde auf Anraten von GSDIa Experten stetig auf 40 mg/kg reduziert, um das Risiko für Hypoglykämie bei diesem speziellen Null-Genotyp zu verringern.

DTX401 Kohorte 2

Das DMC (independent Data Monitoring Committee) hat seine Untersuchungen der Daten der Woche 12 der Kohorte 1 abgeschlossen und kam zu dem Ergebnis, dass eine Durchführung einer zweiten Kohorte mit erhöhter Dosierung als sicher einzustufen ist. Ultragenyx hält eine höhere Dosis für sinnvoll, um die bestmöglichen klinischen Resultate zu erzeugen und hat daher beschlossen angesichts des Sicherheitsprofils der ersten Kohorte eine zweite Kohorte mit erhöhter Dosierung durchzuführen. In der zweiten Kohorte werden drei Patienten behandelt, die jeweils DTX401 in einer einzelnen Dosis von 6,0 × 10^12 GC/kg erhalten werden. Der erste Patient dieser zweiten Kohorte soll im Januar 2019 behandelt werden, die entsprechenden Daten zur zweiten Kohorte werden Mitte 2019 erwartet.

Über GSDIa

Die GSD Typ Ia (Glycogen Storage Disease, GSD1a) ist die häufigste erbliche Glykogenspeichererkrankung. Sie wird auch als Von-Giercke-Krankheit bezeichnet. Betroffene Patienten haben infolge einer autosomal-rezessiv vererbten Mutation im Gen G6PC einen Mangel an Glucose-6-phosphatase. Dieses Enzym katalysiert einen Teilschritt der Freisetzung von Glucose aus Glykogen. Infolgedessen ist die Regulation des Blutzuckers gestört. Es kann bei Patienten mit GSD1a zu lebensbedrohlichen Hypoglykämien kommen. Die Ablagerung von Glykogen in bestimmten Geweben und Organen kann deren Funktionsweise beeinträchtigen.

Weltweit leiden mindestens 6000 Patienten an GSD1a¹. Betroffene Kinder müssen in der Regel alle 1-4 Stunden gefüttert werden, um einen Blutzuckerspiegel im normalen Bereich aufrechtzuerhalten. Die meisten Kinder werden nachts mittels einer Magensonde oder einer nasogastralen Sonde ernährt.

Wenn die GSD1a chronisch unbehandelt bleibt, kann sich bei den Patienten eine schwere Laktatazidose entwickeln, die zu Nierenversagen und zum Tode führen kann. Trotz einiger Fortschritte in der Behandlung der GSD1a gibt es bis heute keine zur Behandlung dieser Erkrankung zugelassenen Medikamente.

Es gibt einen hohen Bedarf für bessere Behandlungsoptionen bei GSD1a. Eine Gentherapie könnte das fehlerhafte G6PC-Gen ersetzen. Mittels eines AAV-Vektors konnte präklinisch und in vivo eine stabile Genexpression, verbesserte Überlebensraten und Verhinderung von Hypoglykämie nachgewiesen werden.

Über DTX401

DTX401 ist ein klinisches Prüfpräparat auf der Basis eines Adenoassoziierten Virus-Vektors (AAV) Typ 8 für die Gentherapie, das darauf ausgerichtet ist, das Gen unter der Kontrolle des natürlichen Promoters stabil zu exprimieren. DTX401 wird durch eine einzige intravenöse Infusion verabreicht. Wie präklinische Studien gezeigt haben, hilft DTX401, die G6Pase-α Aktivität zu verbessern und das Leber-Glykogen-Level zu senken, welches ein Biomarker für des Fortschreiten des Krankheitsbildes darstellt. DTX401 ist sowohl in den USA als auch in Europa als Arzneimittel zur Behandlung eines seltenen Leidens (Orphan Drug) anerkannt.

¹ The Children’s Fund for GSD Research.