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Ultragenyx gibt positive Ergebnisse der Phase-1/2-Studie zur Gentherapie DTX401 bei Glykogenspeicherkrankheit Typ Ia bekannt

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Verlängerung der Zeitspanne bis zum Auftreten von Hypoglykämie und Reduktion der Einnahme von Maisstärke in Kohorte 1 und 2; Verbesserung weiterer Stoffwechselwerte beobachtet

Patienten der Kohorte 1 zeigen weiterhin anhaltende klinische Response 

Das Unternehmen wird drei Patienten in eine Erweiterungskohorte aufnehmen, um die Dosis 6,0 × 10^12 GC/kg als optimale Dosis für die Phase-3-Studie zu bestätigen

 

NOVATO, Kalif., 4. September 2019 (GLOBE NEWSWIRE) — Ultragenyx Pharmaceutical Inc. (NASDAQ: RARE), ein biopharmazeutisches Unternehmen, das sich mit der Entwicklung neuer Produkte zur Behandlung schwerwiegender seltener genetischer Krankheiten beschäftigt, gab heute positive Ergebnisse der zweiten Dosierungskohorte der laufenden Phase-1/2-Studie zu DTX401, einer Gentherapie mittels eines Adeno-assoziierten Virus (AAV) für die Behandlung der Glykogenspeicherkrankheit Typ Ia (GSDIa), bekannt. Bei allen drei Patienten in Kohorte 2 konnte ein klinisch relevantes Ansprechen festgestellt werden, das sich durch eine verbesserte Kontrolle des Glukosespiegels sowie andere metabolische Parameter im Vergleich zur Ausgangssituation ausdrückt.

Patienten der ersten, niedriger dosierten Kohorte weisen weiterhin anhaltende Response auf.

Die Daten wurden im Rahmen des SSIEM-Kongresses (Society for the Study of Inborn Errors of Metabolism) in Rotterdam präsentiert. Auf der Grundlage dieser Daten wird Ultragenyx drei zusätzliche Patienten mit derselben Dosierung 6,0 × 10^12 GC/kg in eine Erweiterungsstudie zu Kohorte 2 aufnehmen, um diese Dosierung für die Phase-3-Studie zu bestätigen.

 

“Die frühen Daten der Kohorte 2 sind vielversprechend, mit gesteigerten Glukoseleveln in Woche 6 und reduzierten Laktatwerten während der kontrollierten totalen Nahrungskarenz, was auf ein höheres Level der Transgenexpression im Vergleich zu Kohorte 1 schließen lässt. Dies wird zusätzlich durch die Ergebnisse der MRI Daten bekräftigt, die eine stärkere Absenkung der Glykogenspeicherung in der Leber aufzeigen,” sagte Eric Crombez, M.D., Chief Medical Officer der Ultragenyx Gentherapie Entwicklungsabteilung. “Die Verzögerung bei der Zeit bis zum Eintreten von Hypoglykämie nach weiterer Entwöhnung von Maisstärkepräparaten, in Kombination mit den anderen positiven klinischen und metabolischen Daten, sollten eine Dosis von 6,0 × 10^12 GC/kg für die folgende Phase 3 Studie bestätigen.”

 

“Wir konnten bei allen Patienten beobachten, dass sie ihre übliche Therapie langsam reduzierten, einige haben sie bereits ganz eingestellt. Eine vergessene Maisstärkedosis hat keine Hypoglykämie mehr ausgelöst, was zuvor lebensbedrohlich gewesen wäre,” sagte David Weinstein, M.D., M.M.Sc., Professor und Leiter des Glycogen Storage Disease Program am Connecticut Children’s Medical Center und der UConn Health. “Die GSD-Gemeinschaft ist sehr erfreut über die Ergebnisse, die nach dem ersten Jahr der Studie erzielt wurden.”

 

DTX401 Zusammenfassung der Daten

Zeit bis zum Eintreten von Hypoglykämie

Alle Patienten zeigten eine biologisch und klinisch bedeutsame Response, die sich in der Verbesserung der Zeitspanne bis zum Auftreten von Hypoglykämie (definiert als Glukose <60 mg/dL oder Einsetzen klinischer Symptome) im Vergleich zur Ausgangssituation während einer kontrollierten totalen Nahrungskarenz widerspiegelt. Für die beiden Patienten, die als erstes in die Studie aufgenommen wurden, umfasst dies auch eine anhaltende Response in Woche 52. Alle Patienten werden weiterhin beobachtet, um die Langzeitwirkung der Behandlung zu bewerten.

 

Die Patienten der Kohorte 2 wiesen während der kontrollierten totalen Nahrungskarenz in Woche 6 signifikante Hyperglykämien auf. Dieses Ergebnis wurde zur Baseline nicht beobachtet, ist jedoch konsistent mit stärkerer Transgenexpression und Glukoseausschüttung als zuvor in Kohorte 1 beobachtet. Dieses Level von Hyperglykämie bewirkt eine überschießende Insulinantwort, welche wiederum das Potential hat, eine Hypoglykämie auszulösen und somit ein vorzeitiges Ende der kontrollierten totalen Nahrungskarenz zu bewirken. Nichtsdestotrotz wiesen alle Patienten der Kohorte 2 eine Verbesserung der Zeit bis zum Eintreten von Hypoglykämie während der totalen Nahrungskarenz auf.

 Zeitspanne bis zum Auftreten von Hypoglykämie (Stunden)
 Kohorte 1

(2e12 GC/kg)

Kohorte 2

(6e12 GC/kg)

BesuchPatient 1Patient 2Patient 3Patient 4Patient 5Patient 6
Baseline3,84,15,46,13,63,8
W127,79,06,57,25,46,0 (+58%)
W246,813,16,5 (+20%)7,0 (+15%)4,4 (+22%)NR
W527,7 (+103%)10,6 (+159%)NRNRNRNR

 

NR= Not yet reached (noch nicht erreicht)

 

Maisstärkereduktion

Alle Patienten zeigten eine Normalisierung des täglichen Glukoselevels, was ihnen eine klinisch relevante Reduktion ihrer zusätzlichen Maisstärkeeinnahme erlaubte. In der Regel trat eine signifikante Reduktion der Maisstärkemenge bis zur 24. Woche auf. In Kohorte 1, in der Langzeitdaten zur Verfügung stehen, konnte die Maisstärke weiter reduziert werden. Patient 1 konnte die Maisstärke komplett absetzen. Frühe Ergebnisse der Reduktion in Kohorte 2 sind vielversprechend, wie in Kohorte 1 wird auch hier eine weitere Verringerung der Einnahme über längere Zeit erwartet.

 Maisstärkeeinnahme (Gramm)
 Kohorte 1

(2e12 GC/kg)

Kohorte 2

(6e12 GC/kg)

BesuchPatient 1Patient 2Patient 3Patient 4Patient 5Patient 6
Baseline405171269325268329
W6355165255270268341
W12160165138265270253
W24949676100 (-69%)224 (-16%) 105 (-68%)*
W520 (-100%)76 (-56%)57 (-79%) NRNRNR

 

* Maisstärkelevel in Woche 18

 

Zusätzliche metabolische Werte

Die Patienten zeigten bedeutende Verbesserungen bei zusätzlichen metabolischen und klinischen Untersuchungen. Die Patienten in Kohorte 2 hatten niedrigere Laktatwerte nach der Behandlung im Vergleich zur Baseline und zu Kohorte 1. Alle drei Patienten der Kohorte 2 wiesen zusätzlich anhaltende Reduktionen des Leberfettanteils (repräsentativ für Glykogenspeicherung) auf, wie in den MRI-Messungen in Woche 12 gezeigt wurde. Die Patienten der Kohorte 2 erfuhren eine signifikante Hyperglykämie während der kontrollierten totalen Nahrungskarenz in Woche 6. Diese Hyperglykämie wurde möglicherweise durch den Effekt der Steroide auf den steriodabhängigen Promoter des Transgens verstärkt. Dies bestätigt den Effekt von DTX401 auf die Glukoseproduktion und –regulation, da GSDIa-Patienten normalerweise während der Behandlung mit Steroiden hypoglykämisch werden. Die Maisstärkedosis zu Beginn der kontrollierten totalen Nahrungskarenz soll in Zukunft reduziert werden, um das Auftreten eines erhöhten Insulinspiegels zu regulieren, da dieser den Blutzuckerspiegel signifikant senken und somit die Zeitmessung bis zum Eintreten von Hypoglykämie beeinflussen kann.

 

Zusammenfassung der Sicherheit

Bis zum 31. August 2019 wurden keine infusionsbedingten Nebenwirkungen verzeichnet, sowie keine behandlungsbedingten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse. Alle Nebenwirkungen waren der Kategorie 1 oder 2 zuzuordnen. Vier von sechs Patienten in den Kohorten 1 und 2 erfuhren eine leichte Erhöhung des ALT-Spiegels ähnlich wie bei anderen Studien, in denen eine AAV-basierte Gentherapie verwendet wurde. Diese Patienten wurden erfolgreich mit Steroiden in abnehmender Dosierung behandelt.

 

DTX401 Expansionsstudie, Daten werden im ersten Halbjahr 2020 erwartet

Auf der Grundlage dieser Daten wird Ultragenyx mit einer bestätigenden Erweiterungskohorte fortfahren, in die drei Patienten mit der Dosis der zweiten Kohorte 6,0 × 10^12 GC/kg aufgenommen werden. Die Daten der Erweiterungskohorte werden im ersten Halbjahr 2020 erwartet. Wenn die Ergebnisse der Erweiterungskohorte mit den bisher vorliegenden Ergebnissen übereinstimmen, wird die Phase-3-Studie, die 2020 beginnen soll, mit dieser Dosierung erfolgen.

 

DTX401 Phase 1/2 Studiendesign

Die offene multizentrische Phase-1/2-Studie soll die Sicherheit, Verträglichkeit und therapeutische Wirkung von DTX401 bei Erwachsenen mit GSDIa untersuchen. DTX401 ist ein AAV8, bei dem die Expression des Glucose-6-phosphatase-Gens (G6Pase-α) unter der Kontrolle des natürlichen Promoters steht. In der ersten Kohorte erhielten die Patienten jeweils eine einzelne Dosis 2,0×10^12 GC/kg von DTX401. In der zweiten Kohorte erhielten drei Patienten jeweils eine einzelne Dosis 6,0×10^12 GC/kg von DTX401. In der Erweiterungsstudie werden drei Patienten dieselbe Dosis DTX401 erhalten wie in Kohorte 2. Schlüsselwerte für die Überprüfung der Wirksamkeit sind die Zeitspanne bis zum Auftreten von Hypoglykämie (definiert als Glucose <60 mg/dL oder Eintreten von klinischen Symptomen) während einer kontrollierten totalen Nahrungskarenz im Krankenhaus, die Reduktion von Maisstärkepräparaten, die Auswirkungen auf Biomarker wie Milchsäure sowie die Überwachung von Glykogenablagerungen in der Leber via MRI.

 

Über GSDIa

Die GSD Typ Ia (Glycogen Storage Disease, GSD1a) ist die häufigste und schwerste erbliche Glykogenspeicherkrankheit. Sie wird auch als Von-Giercke-Krankheit bezeichnet. Betroffene Patienten haben infolge einer autosomal-rezessiv vererbten Mutation im Gen G6PC einen Mangel an Glucose-6-phosphatase. Dieses Enzym katalysiert einen Teilschritt der Freisetzung von Glucose aus Glykogen. Infolgedessen ist die Regulation des Blutzuckers gestört. Es kann bei Patienten mit GSD1a zu lebensbedrohlichen Hypoglykämien kommen. Die Ablagerung von Glykogen in bestimmten Geweben und Organen kann deren Funktionsweise beeinträchtigen. Wenn die GSD1a chronisch unbehandelt bleibt, kann sich bei den Patienten eine schwere Laktatazidose entwickeln, die zu Nierenversagen und zum Tode führen kann. Trotz einiger Fortschritte in der Behandlung der GSD1a gibt es bis heute keine zur Behandlung dieser Erkrankung zugelassenen Medikamente. Weltweit leiden mindestens 6000 Patienten an GSD1a.1

 

Über DTX401

DTX401 ist ein klinisches Prüfpräparat auf der Basis eines Adeno-assoziierten Virus-Vektors (AAV) Typ 8 für die Gentherapie, das darauf ausgerichtet ist, das Gen unter der Kontrolle des natürlichen Promoters stabil zu exprimieren. DTX401 wird durch eine einzige intravenöse Infusion verabreicht. Wie präklinische Studien gezeigt haben, hilft DTX401, die G6Pase-α-Aktivität zu verbessern und den Glykogenspiegel in der Leber zu senken, welcher ein Biomarker für des Fortschreiten des Krankheitsbildes darstellt. DTX401 hat sowohl in den USA als auch in Europa den Orphan-Drug-Status erhalten.

 

Über Ultragenyx Pharmaceutical Inc.

Ultragenyx ist ein biopharmazeutisches Unternehmen, das sich mit der Entwicklung neuer Produkte zur Behandlung schwerwiegender seltener und sehr seltener genetischer Krankheiten beschäftigt. Seit der Gründung im Jahre 2010 hat Ultragenyx ein breites Portfolio verschiedener Substanzen entwickelt mit dem Ziel, damit Krankheiten mit hohem medizinischen Bedarf zu behandeln, für die bisher keine Therapien verfügbar sind.

 

Das Management von Ultragenyx verfügt über umfangreiche Erfahrung in der Entwicklung von Therapeutika zur Behandlung seltener Erkrankungen. Aufgrund des dringenden Bedarfs an neuen Medikamenten für bisher nicht zufriedenstellend behandelbare seltene Erkrankungen beruht die Strategie von Ultragenyx auf der schnellen Entwicklung sicherer und wirksamer Therapien.

1 The Children’s Fund for GSD Research

Ultragenyx gibt positive 24-Wochen-Daten der ersten Kohorte der Phase 1/2-Studie zur Gentherapie DTX-401 bei Glykogenspeicherkrankheit Typ Ia bekannt

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Wirkung von DTX401 auf Zeit bis zum Auftreten von Hypoglykämie sowie verbesserte Kontrolle des Glukosespiegels konnte bei allen drei Patienten gehalten werden  

Daten der höher dosierten Kohorte 2 Mitte 2019 erwartet

Novato, Kalif., — 21. Februar 2019 — Ultragenyx Pharmaceutical Inc. (NASDAQ: RARE), ein biopharmazeutisches Unternehmen, das sich der Entwicklung neuer Produkte zur Behandlung schwerwiegender seltener und sehr seltener genetischer Krankheiten widmet, gab heute positive Langzeit-Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten der ersten, niedrig dosierten Kohorte der laufenden Phase 1/2 Studie von DTX401, einer Gentherapie mittels eines Adeno-assoziierten Virus (AAV) für die Behandlung der Glykogenspeicherkrankheit Typ Ia (GSDIa), bekannt.

Nach 24 Wochen konnten die drei Patienten der Kohorte 1 die Verbesserung der Zeitspanne bis zum Auftreten von Hypoglykämie während kontrollierter Fastenperioden im Vergleich zu den Ausgangswerten halten oder sogar weiter verbessern. Alle drei Patieten verzeichnen eine klinische Reaktion mit zusätzlichen Verbesserungen der Kontrolle des Glukosespiegels, was sich durch eine Verlängerung der Zeitspanne bis zum Eintreten von Hypoglykämie während eines kontrollierten Fastenversuchs sowie durch die Reduktion im Gebrauch von zusätzlichen Maisstärkepräparaten zum Erhalten eines normalen Glukosespiegels sowohl tagsüber als auch nachts zeigt.

“Wir sind ermutigt durch diese Ergebnisse, die bei allen Patienten in dieser ersten Kohorte eine anhaltende klinische Response aufzeigen. Alle drei Patienten konnten ihren Bedarf an täglichen Maisstärkepräparaten im Vergleich zu den Ausgangswerten um 50 bis 75 % reduzieren, was eine weitere Verbesserung des Glukosemetabolismus in der Leber widerspiegelt,“ sagt Eric Crombez, M.D., Chief Medical Officer des gentherapeutischen Forschungsbereichs von Ultragenyx. “Nennenswert ist ebenfalls, dass die beiden Patienten, die Steroide erhielten, ihre entsprechende Behandlung bereits Wochen vor der Fastenperiode beendeten und dennoch eine anhaltende klinische Reaktion aufzeigten.“

DTX401 Kohorte 1 Zusammenfassung der Daten

Zusammenfassung der Wirksamkeit

Der erste Patient in Kohorte 1 verzeichnete eine anhaltende Verbesserung der Zeitspanne bis zum Auftreten von Hypoglykämie von 3,8 Stunden zu Beginn der Studie auf 7,7 Stunden in Woche 12 und 6,8 Stunden in Woche 24. Dieser Patient erhielt eine Behandlung mit Steroiden in abnehmender Dosierung, beginnend in Woche 8 bis zur Woche 16, um einen leichten asymptomatischen Anstieg der Alanin-Aminotransferase (ALT) als Reaktion auf die Verabreichung des Vektors zu regulieren.

Patient 2 zeigte eine weitere Verbesserung der Zeitspanne bis zum Eintreten von Hypoglykämie von 4,1 Stunden zu Beginn der Studie und 9,0 Stunden in Woche 12 auf 13,1 Stunden in Woche 24. In Woche 24 wurde die Fastenperiode auf Wunsch des Patienten und aufgrund von Hunger beendet, der Glukosespiegel des Patieten blieb zu diesem Zeitpunkt auf einem normalen Level.  Der Patient erhielt eine Behandlung mit Steroiden in abnehmender Dosierung beginnend in Woche 12 bis zur Woche 18, um einen leichten asymptomatischen Anstieg der Alanin-Aminotransferase (ALT) als Reaktion auf die Verabreichung des Vektors zu regulieren.

Patient 3 wies weiterhin eine klinische Reaktion auf und konnte die Verbesserung des Zeitraums bis zum Eintreten von Hypoglykämie von 5,4 Stunden zu Beginn der Studie und 6,5 Stunden in Woche 12 auf 6,5 Stunden in Woche 24 halten.

Zusammenfassung der Sicherheit

Bis zum 20. Februar 2019 wurden keine infusionsbedingten Nebenwirkungen verzeichnet, sowie keine behandlungsbedingten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse. Alle Nebenwirkungen waren der Kategorie 1 oder 2 zuzuordnen. Die Patienten 1 und 2 erfuhren eine leichte Erhöhung des ALT Spiegels ähnlich wie bei anderen Studien, in denen eine AAV-basierte Gentheraphie verwendet wurde. Beide Patienten wurden erfolgreich mit Steroiden in abnehmender Dosierung behandelt.

DTX401 Kohorte 2, Daten Mitte 2019 erwartet

In die höher dosierte Kohorte 2, die drei Patienten umfasst welche jeweils eine einzelne Injektion von DTX401 in der Dosierung 6,0 × 10^12 GC/kg erhalten, werden zur Zeit Patienten aufgenommen. Die Ergebnisse der Kohorte 2 werden Mitte 2019 erwartet.

DTX401 Phase 1/2 Studiendesign

Die offene multizentrische Phase 1/2 Studie soll Sicherheit, Verträglichkeit und therapeutische Wirkung von DTX401 bei Erwachsenen mit GSDIa untersuchen. Alle Patienten, die an der ersten Kohorte teilnahmen, haben Null-Genotypen mit Terminations-Mutationen oder Mutationen im aktiven Zentrum des Enzyms ohne erwartete Restaktivität des Enzyms.

Patienten in dieser ersten Kohorte erhielten jeweils eine einzelne Dosis 2,0×10^12 GC/kg DTX401, einem AAV8, bei dem die Expression des Glucose-6-phosphatase-Gens (G6Pase-α) unter der Kontrolle des natürlichen Promoters steht. Schlüsselwerte für die Überprüfung der Wirksamkeit sind die Zeitspanne bis zum Auftreten von Hypoglykämie (definiert als Glucose <60 mg/dL oder Eintreten von klinischen Symptomen) während einer kontrollierten Fastenperiode im Krankenhaus, die Auswirkungen auf Biomarker wie Lipide und Harnsäure sowie die Messung der Glykogenspeicherung in der Leber mittels MRI.

Über GSDIa

Die GSD Typ Ia (Glycogen Storage Disease, GDS1a) ist die häufigste erbliche Glykogenspeichererkrankung. Sie wird auch als Von-Gierke-Krankheit bezeichnet. Betroffene Patienten haben infolge einer autosomal-rezessiv vererbten Mutation in Gen G6PC einen Mangel an Glucose-6-phosphatase. Dieses Enzym katalysiert einen Teilschritt der Freisetzung von Glucose aus Glykogen. Infolgedessen ist die Regulation des Blutzuckers gestört. Es kann bei Patienten mit GSD1a zu lebensbedrohlichen Hypoglykämien kommen. Die Ablagerung von Glykogen in bestmmten Geweben und Organen kann deren Funktionsweise beeinträchtigen.

Weltweit leiden mindestsens 6000 Patienten an GSD1A¹. Betroffene Kinder müssen in der Regel alle 1-4 Stunden gefüttert werden, um einen Blutzuckerspiegel im normalen Bereich aufrechtzuerhalten. Die meisten Kinder werden nachts mittels einer Magensonde oder einer nasogastralen Sonde ernährt.

Wenn die GSD1a chronisch unbehandelt bleibt, kann sich bei den Patienten eine schwere Laktatazidose entwickeln, die zu Nierenversagen und zum Tode führen kann. Trotz einiger Fortschritte in der Behandlung der GSD1a gibt es bis heute keine zur Behandlung dieser Erkrankung zugelassenen Medikamente.

Es gibt einen hohen Bedarf für bessere Behandlungsoptionen bei GSD1a. Eine Gentherapie könnte das fehlende G6PC-Gen ersetzen. Mittels eines AAV-Vektors konnte präklinisch und in vivo eine stabile Genexpression, verbesserte Überlebensraten und Verhinderung von Hypoglykämie nachgewiesen werden.

Über DTX401

DTX401 ist ein klinisches Prüfpräparat auf Basis eines Adenoassoziierten Virus-Vektors (AAV) Typ 8 für die Gentherapie, das darauf ausgerichtet ist, das Gen unter Kontrolle des natürlichen Promoters stabil zu exprimieren. DTX401 wird durch eine einzige intravenöse Infusion verabreicht. Wie präklinische Studien gezeigt haben, hilft DTX401, die G6Phase-α Aktivität zu verbessern und das Leber-Glykogen-Level zu senken, welches als Biomarker für das Fortschreiten des Krankheitsbildes dient. DTX401 ist sowohl in den USA als auch in Europa als Arzeimittel zur Behandlung eines seltenen Leidens (Orphan Drug) anerkannt.

Über Ultragenyx Pharmaceutical Inc.

Ultragenyx ist ein biopharmazeutisches Unternehmen, das sich mit der Entwicklung neuer Produkte zur Behandlung schwerwiegender seltener und sehr seltener genetischer Krankheiten beschäftigt. Der Schwerpunkt liegt dabei auf schweren, erblich bedingten Erkrankungen. Seit der Gründung im Jahre 2010 hat Ultragenyx ein breites Portfolio verschiedener Substanzen entwickelt mit dem Ziel, damit Krankheiten mit hohem medizinischen Bedarf zu behandeln, für die bisher keine Therapien verfügbar sind.

Das Management von Ultragenyx verfügt über umfangreiche Erfahrung in der Entwicklung von Therapeutika zur Behandlung seltener Erkrankungen. Aufgrund des dringenden Bedarfs an neuen Medikamenten für bisher nicht zufriedenstellend behandelbare seltene Erkrankungen beruht die Strategie von Ultragenyx auf der schnellen Entwicklung sicherer und wirksamer Therapien.

¹ The Children’s Fund for GSD Research.

Ultragenyx gibt positive Topline-Daten für laufende Langzeit-Erweiterungsstudie mit UX007 zur Behandlung von Oxidationsstörungen langkettiger Fettsäuren bekannt

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Rückgänge von klinischen Ereignissen nach weiteren 78 Wochen Behandlung mit UX007

Zusätzlich wiesen 20 zuvor mit UX007 unbehandelte Patienten bedeutende Rückgänge von klinischen Ereignissen auf

Unternehmen weiterhin auf dem Weg zum NDA (New Drug Aplication) Zulassungsantrag Mitte 2019 in den USA

NOVATO, Kalifornien, 22. Jan. 2019 (GLOBE NEWSWIRE) – Ultragenyx Pharmaceutical Inc. (NASDAQ: RARE), ein  biopharmazeutisches Unternehmen, welches sich mit der Entwicklung neuer Produkte zur Behandlung schwerwiegender seltener genetischer Krankheiten beschäftigt, gab heute positive Topline-Ergebnisse für die laufende Langzeit-Erweiterungsstudie der Behandlung von Patienten mit Oxidationsstörungen langkettiger Fettsäuren (LC-FAOD) mit UX007 bekannt. Diese Ergebnisse spiegelten einen anhaltenden Rückgang in der Dauer und Häufigkeit klinischer Ereignisse sowie ein Langzeit-Sicherheitsprofil ähnlich wie zuvor beim Umgang mit UX007 beobachtet, wider.

“Die Ergebnisse einer Vielzahl von Patienten sowie der lange Behandlungszeitraum untermauern, dass UX007 nachhaltige, klinisch relevante Verbesserungen für Patienten mit LC-FAOD ermöglicht, einer lebensbedrohlichen Krankheit,” sagt Dr. Camille L. Bedrosian, Chief Medical Officer von Ultragenyx. “Diese zusätzlichen Daten bestätigen Erkenntnisse vorheriger Studien und werden einen bedeutenden Beitrag zum Zulassungsantrag beisteuern.”

Ergebnisse der Langzeit-Erweiterungsstudie

Die Langzeitstudie zur Sicherheit und Wirksamkeit umfasst eine Gesamtanzahl von 75 Patienten, einschliesslich 24 Patienten, die zuvor an der von Ultragenyx gesponsorten Phase 2 Studie teilnahmen, sowie 20 Patienten, die zuvor noch nicht mit UX007 behandelt wurden, und 31 Patienten aus sonstigen Studien. Für die Patienten der Phase 2 Studie und die zuvor unbehandelten Patienten wurden rückwirkend Daten der Krankenakten gesammelt, um einen Vergleich zwischen Anzahl und Dauer der jährlichen klinischen Ereignisse vor und während der Behandlung mit UX007 ziehen zu können. Als klinische Ereignisse wurden hauptsächlich Vorfälle festgehalten, die einen Krankenhausaufenthalt nach sich zogen, es sind dort jedoch auch einige Besuche in der Notaufnahme mit einbezogen. Die Dauer des Ereignisses ist die Anzahl der Tage, die der Patient im Krankenhaus oder in der Notaufnahme verbracht hat.

Ergebnisse zur Wirksamkeit: Patienten der von Ultragenyx gesponsorten Phase 2 Studie

Patienten, die zuvor an der von Ultragenyx gesponserten Phase 2 Studie teilnahmen und zur Erweiterungsstudie überwechselten (n=24), erhielten eine fortlaufende Behandlung für zusätzliche 78 Wochen (insgesamt mindestens 3 Jahre Behandlung mit UX007). Die mediane jährliche klinische Ereignisrate sowie die Zeitdauer dieser klinischen Ereignisse während der Erweiterungsstudie lagen bei null. Während des gesamten Behandlungszeitraums, wurde bei den Patienten eine Reduktion der jährlichen klinischen Ereignissrate um 67 Prozent und eine Reduktion der Dauer dieser klinischen Ereignisse um 66 Prozent beobachtet.

UX007 Phase 2 Rollover Patienten
Alle klinischen Ereignisse (n=24)
Prä-UX007Phase 2 Behandlung
(78 Wochen)
Extension Behandlung
(78 Wochen)
Mediane jährliche klinische Ereignisrate (Ereignis/Jahr)
[25., 75. Quantil]
1,5
[0,3; 2,7]
0,7
[0,0; 1,3]
0,0
[0,0; 1,3]
Mediane jährliche Ereignisdauer (Tage/Jahr)
[25t., 75. Quantil]
5,3
[0,3; 9]
1,7
[0,0; 4,7]
0,0
[0,0; 6,3]


Ergebnisse zur Wirksamkeit: zusätzliche 20 Patienten zuvor nicht mit UX007 behandelt

Die Patienten, die zuvor nicht mit UX007 behandelt wurden (n=20), erhielten bis zu 78 Wochen Behandlung mit UX007. Bei diesen Patienten war eine Reduktion der medianen jährlichen klinischen Ereignissrate um 70 Prozent und eine Reduktion der Dauer dieser klinischen Ereignisse um 80 Prozent zu verzeichnen.

 

UX007 Naïve Patients
Alle klinischen Ereignisse (n=20)
[25., 75. Quantil]
Prä-UX007
(78 Wochen)
Extension (median 63 Wochen)
[26,78]
Mediane jährliche klinische Ereignisrate (Ereignis/Jahr)
[25., 75. Quantil]
2,3
[1,0; 3,8]
0,7
[0; 1,9]
Mediane jährliche Ereignisdauer (Tage/Jahr)
[25t., 75. Quantil]
10,0
[3,3; 19,0]
2,0
[0; 6,6]

 

Sicherheitsprofil für Erweiterungsstudie

Das Sicherheitsprofil der Langzeit-Erweiterungsstudie stimmt mit den Ergebnissen überein, die zuvor bei der Behandlung mit UX007 festgestellt wurden. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Durchfall, Erbrechen und Unterleibsschmerzen. Ein Patient brach die Behandlung aufgrund von behandlungsbezogenen Nebenwirkungen ab. Während des Behandlungszeitraums der Erweiterungsstudie gab es zwei Todesfälle. Als Todesursache wird in beiden Fällen das Fortschreiten der Krankheit betrachtet und nicht die Behandlung mit UX007. Einer der beiden Patienten erhielt zuvor keine Behandlung mit UX007, der andere nahm vor Beginn der Erweiterungsstudie an einer investigator-sponsored Studie teil. Beide Patienten litten an einem TFP (Trifunktionales Protein)-Mangel, einer für hohe Sterblichkeitsrate bekannten LC-FAOD. Außerdem erlitten beide Patienten bei Beginn der Behandlung mit UX007 im Rahmen der Erweiterungsstudie schwerwiegende Krankheitssymptome.

Über LC-FAOD

Unter der Bezeichnung LC-FAOD werden Oxidationsstörungen langkettiger Fettsäuren (long-chain fatty acid oxidation disorders) zusammengefasst, eine Gruppe autosomal-rezessiv vererbter Stoffwechselstörungen, bei denen die Energiegewinnung aus langkettigen Fettsäuren gestört ist.

Bei betroffenen Patienten können erste Symptome im Kindesalter, bei Jugendlichen oder erst im Erwachsenenalter auftreten. LC-FAOD führen zu akuten Krisen des Energiestoffwechsels und schwerem Energiemangel. Daraus können folgende Komplikationen entstehen, die Krankenhausaufenthalte und erhöhte Mortalität zur Folge haben können: Rhabdomyolyse (Auflösung quergestreifter Muskelfasern), Hypoglykämie, Muskelhypotonie, Schwäche, Fatigue und Kardiomyopathie.

LC-FAOD werden im Neugeborenenscreening in den meisten europäischen Ländern erfasst. Zur Zeit werden Patienten mit LC-FAOD durch die Vermeidung von Fasten, eine fettarme und kohlenhydrathaltige Ernährung, Carnitin sowie mit MCT Öl (Mittelkettige Triglyceride), ein medizinisches Nahrungsmittelprodukt, behandelt. Trotz dieser Behandlungsmethoden leiden viele Patienten unter schwerwiegenden metabolischen Störungen, die Krankenhausaufenthalte nach sich ziehen und zum Tode führen können.

Ultragenyx gibt positive Topline-Ergebnisse der ersten Kohorte Phase 1/2 Studie zur Gentherapie DTX401 bei Glykogenspeicherkrankheit Typ Ia bekannt

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Ansprechen auf DTX401 in allen drei Patienten sichtbar, zwei der Patienten weisen klinisch relevante Verbesserungen der Zeitspanne bis zum Auftreten von Hypoglykämie auf

Studie soll in Kohorte 2 mit erhöhter Dosierung übergehen

NOVATO, Kalif., 4. Jan. 2019 (GLOBE NEWSWIRE) — Ultragenyx Pharmaceutical Inc. (NASDAQ: RARE), ein  biopharmazeutisches Unternehmen, das sich mit der Entwicklung neuer Produkten zur Behandlung schwerwiegender seltener genetischer Krankheiten beschäftigt, gab heute positive Topline Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten der ersten, niedrig dosierten Kohorte der Phase 1/2 Studie zu DTX401, einer Gentherapie mittels eines Adeno-assoziierten Virus (AAV) für die Behandlung der Glykogenspeicherkarnkheit Typ Ia (GSDIa), bekannt. Es konnte bei allen drei Patienten eine biologische Reaktion festgestellt werden, die sich durch eine verbesserte Kontrolle des Glukosespiegels und eine verlängerte Zeitspanne bis zum Auftreten von Hypoglykämie während des Fastens auszeichnete. Zwei der Patienten wiesen dabei eine klinisch relevante Verlängerung der Zeit bis zum Eintreten von Hypoglykämie während einer kontrollierten Fastenperiode auf.

“Bei zwei der drei Patienten trat in dieser ersten Dosierung eine so deutliche Verlängerung der Zeit bis zum Eintreten von Hypoglykämie ein, dass sie die Nacht durchschlafen konnten – ohne Einnahme zusätzlicher Maisstärkepräparate“ sagte Eric Crombez, M.D., Chief Medical Officer des gentherapeutischen Forschungbereichs von Ultragenyx. “Zusätzlich zu diesen vielversprechenden Ergebnissen der kontrollierten Fastenversuchsreihe wurde bei allen drei Patienten eine größere Kontrolle des Glukosespiegels über den Tag festgestellt. Alle Patienten konnten so ihren täglichen Bedarf an zusätzlichen Maisstärkepräparaten um die Hälfte reduzieren. Wir sind hoch erfreut über diese Ergebnisse und sehen der zweiten Kohorte positiv entgegen, die diesen Monat anläuft und deren Ergebnisse Mitte 2019 erwartet werden.”

“Wir sind äußerst zufrieden mit den Ergebnissen dieser ersten Kohorte. Nach 20 Jahren Forschung in Vorbereitung auf diese Studie ist es sehr bereichernd, solch positive Ergebnisse schon bei geringer Dosierung beobachten zu können. Wir sind sehr gespannt auf das weitere Potential einer erhöhten Dosierung,” sagt David Weinstein, M.D., M.M.Sc., Professor und Leiter des Glycogen Storage Disease Program am Connecticut Children’s Medical Center und UConn Health.

DTX401 Phase 1/2 Studiendesign

Die offene multizentrische Phase 1/2 Studie soll Sicherheit, Verträglichkeit und therapeutische Wirkung von DTX401 bei Erwachsenen mit GSDIa untersuchen. Alle Patienten, die an der ersten Kohorte teilnahmen, haben Null-Genotypen mit Mutationen im aktiven Zentrum des Enzyms oder Nonsense-Mutationen ohne Restaktivität des Enzyms.

Patienten in dieser ersten Kohorte erhielten jeweils ein einzelne Dosis 2,0×10^12 GC/kg von DTX401, einem AAV8, bei dem die Expression des Glucose-6-phosphatase-Gens (G6Pase-α) unter der Kontrolle des natürlichen Promoters steht. Schlüsselwerte für die Überprüfung der Wirksamkeit sind die Zeitspanne bis zum Auftreten von Hypoglykämie (definiert als Glucose <60 mg/dL oder Eintreten von klinischen Symptomen) während einer kontrollierten Fastenperiode im Krankenhaus, die Auswirkungen auf Biomarker wie Lipide und Harnsäure sowie die Überwachung von Glykogenablagerungen in der Leber via MRI.

DTX401 Kohorte 1 Datenzusammenfassung

Zusammenfassung der Wirksamkeit

Patient 1 in der ersten Kohorte verzeichnete eine klinisch bedeutsame Verbesserung der Zeitspanne bis zum Auftreten von Hypoglykämie von 3,8 Stunden zu Beginn der Studie auf 7,7 Stunden in Woche 12 der Studie (eine Verbesserung um 103 Prozent). Dieser Patient erhielt eine Behandlung mit Steroiden in abnehmender Dosierung, beginnend an Tag 59 der Studie, um einen leicht asymptomatischen Anstieg der Alanin-Aminotransferase (ALT) zu regulieren. Die ALT ging infolge der Behandlung mit Steroiden auf einen normalen Wert zurück.

Patient 2 erfuhr eine klinisch bedeutsame Verbesserung der Zeitspanne bis zum Auftreten von Hypoglykämie von 4,1 Stunden zu Beginn der Studie auf 9,0 Stunden in Woche 12 der Studie (eine Verbesserung um 120 Prozent). In diesem Fall wurde die kontrollierte Fastenperiode aufgrund von möglichen Hypoglykämie-Symptomen beendet. Das Glucose Level des Patienten blieb deutlich über 60 mg/dL zum Zeitpunkt des Versuchsendes. Der Patient erhielt ab Woche 12 der Studie eine Behandlung mit Steroiden in abnehmender Dosierung, um einen leicht erhöhten ALT Spiegel zu regulieren.

Patient 3 zeigte ein biologisches Ansprechen, das sich in einer Verbesserung der Zeitspanne bis zum Auftreten von Hypoglykämie von 5,4 Stunden zu Beginn der Studie auf 6,5 Stunden in Woche 12 der Studie (eine Verbesserung um 20 Prozent), äußerte.

Zusätzliche Daten von zukünftigen Fastenversuchen und deren Beurteilung sind notwendig um zu bestimmen, ob die erreichten Ergebnisse bei den drei Patienten über einen längeren Zeitraum erhalten bleiben oder verbessert werden können.

Zusammenfassung der Sicherheit

Bis zum Cut-Off am 28. November 2018 sind keine schwerwiegenden Nebenwirkungen verzeichnet worden, die mit der Infusion oder der Behandlung mit DTX401 in Verbindung gebracht werden. Alle Nebenwirkungen waren der Kategorie 1 oder 2 zuzuordnen. Die Patienten 1 und 2 erfuhren eine leichte Erhöhung des ALT Spiegels ähnlich wie bei anderen Studien, in denen eine AAV-basierte Gentherapie verwendet wurde. Beide Patienten reagierten gut auf die verabreichte Steroidbehandlung mit abnehmenden Dosierungen. Die maximale Ausgangsdosis der Steroide wurde auf Anraten von GSDIa Experten stetig auf 40 mg/kg reduziert, um das Risiko für Hypoglykämie bei diesem speziellen Null-Genotyp zu verringern.

DTX401 Kohorte 2

Das DMC (independent Data Monitoring Committee) hat seine Untersuchungen der Daten der Woche 12 der Kohorte 1 abgeschlossen und kam zu dem Ergebnis, dass eine Durchführung einer zweiten Kohorte mit erhöhter Dosierung als sicher einzustufen ist. Ultragenyx hält eine höhere Dosis für sinnvoll, um die bestmöglichen klinischen Resultate zu erzeugen und hat daher beschlossen angesichts des Sicherheitsprofils der ersten Kohorte eine zweite Kohorte mit erhöhter Dosierung durchzuführen. In der zweiten Kohorte werden drei Patienten behandelt, die jeweils DTX401 in einer einzelnen Dosis von 6,0 × 10^12 GC/kg erhalten werden. Der erste Patient dieser zweiten Kohorte soll im Januar 2019 behandelt werden, die entsprechenden Daten zur zweiten Kohorte werden Mitte 2019 erwartet.

Über GSDIa

Die GSD Typ Ia (Glycogen Storage Disease, GSD1a) ist die häufigste erbliche Glykogenspeichererkrankung. Sie wird auch als Von-Giercke-Krankheit bezeichnet. Betroffene Patienten haben infolge einer autosomal-rezessiv vererbten Mutation im Gen G6PC einen Mangel an Glucose-6-phosphatase. Dieses Enzym katalysiert einen Teilschritt der Freisetzung von Glucose aus Glykogen. Infolgedessen ist die Regulation des Blutzuckers gestört. Es kann bei Patienten mit GSD1a zu lebensbedrohlichen Hypoglykämien kommen. Die Ablagerung von Glykogen in bestimmten Geweben und Organen kann deren Funktionsweise beeinträchtigen.

Weltweit leiden mindestens 6000 Patienten an GSD1a¹. Betroffene Kinder müssen in der Regel alle 1-4 Stunden gefüttert werden, um einen Blutzuckerspiegel im normalen Bereich aufrechtzuerhalten. Die meisten Kinder werden nachts mittels einer Magensonde oder einer nasogastralen Sonde ernährt.

Wenn die GSD1a chronisch unbehandelt bleibt, kann sich bei den Patienten eine schwere Laktatazidose entwickeln, die zu Nierenversagen und zum Tode führen kann. Trotz einiger Fortschritte in der Behandlung der GSD1a gibt es bis heute keine zur Behandlung dieser Erkrankung zugelassenen Medikamente.

Es gibt einen hohen Bedarf für bessere Behandlungsoptionen bei GSD1a. Eine Gentherapie könnte das fehlerhafte G6PC-Gen ersetzen. Mittels eines AAV-Vektors konnte präklinisch und in vivo eine stabile Genexpression, verbesserte Überlebensraten und Verhinderung von Hypoglykämie nachgewiesen werden.

Über DTX401

DTX401 ist ein klinisches Prüfpräparat auf der Basis eines Adenoassoziierten Virus-Vektors (AAV) Typ 8 für die Gentherapie, das darauf ausgerichtet ist, das Gen unter der Kontrolle des natürlichen Promoters stabil zu exprimieren. DTX401 wird durch eine einzige intravenöse Infusion verabreicht. Wie präklinische Studien gezeigt haben, hilft DTX401, die G6Pase-α Aktivität zu verbessern und das Leber-Glykogen-Level zu senken, welches ein Biomarker für des Fortschreiten des Krankheitsbildes darstellt. DTX401 ist sowohl in den USA als auch in Europa als Arzneimittel zur Behandlung eines seltenen Leidens (Orphan Drug) anerkannt.

¹ The Children’s Fund for GSD Research.

Ultragenyx gibt negative Topline-Ergebnisse einer Phase 3 Studie von UX007 an Glut1DS-Patienten mit schweren Bewegungsstörungen bekannt

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Ultragenyx stellt Entwicklung von UX007 in der Indikation Glut1 DS ein

Separates UX007 Programm an LC-FAOD im Zeitplan

NOVATO, Calif., 26. Oktober 2018 (GLOBE NEWSWIRE) — Ultragenyx Pharmaceutical Inc.(NASDAQ: RARE), ein biopharmazeutisches Unternehmen, das sich der Entwicklung neuer Produkte für seltene Erkrankungen widmet, gab heute bekannt, dass die Phase 3-Studie von UX007 an Patienten mit Glucosetransporter 1-Defizit-Syndrom (Glut1 DS), die unter schweren paroxysmalen Bewegungsstörungen litten, ihren primären Endpunkt einer statistisch signifikanten Reduktion der Häufigkeit paroxysmaler Bewegungsstörungen unter UX007 im Vergleich zu Placebo, nicht erreicht hat. Die Studie verfehlte auch wesentliche sekundäre Endpunkte. Das in der Studie beobachtete Sicherheitsprofil entsprach früheren Erfahrungen mit UX007. Ultragenyx plant, das Entwicklungsprogramm für Glut1 DS einzustellen und wird mit Prüfzentren zusammenarbeiten, die gegenwärtig noch Patienten mit UX007 behandeln, um deren weitere Behandlung zu begleiten.

Ultragenyx untersucht UX007 weiterhin in einem unabhängigen Programm an Oxidationsstörungen langkettiger Fettsäuren (LC-FAOD). Die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) hat den Vorschlag des Unternehmens angenommen, auf der Basis existierender Daten eine New Drug Application (NDA) für UX007 in der Indikation LC-FAOD anzunehmen. In der EU wird Ultragenyx dieses Vorhaben noch in diesem Jahr mit der European Medicines Agency erörtern.

“Wir hatten bei einzelnen Patienten mit Glut1 DS signifikante Verbesserungen unter UX007 beobachtet – daher ist es für uns sehr enttäuschend, dass sich diese Ergebnisse an einer größeren Patientengruppe nicht bestätigt haben. Wir danken den Patienten und Prüfärzten für Ihren Einsatz und die Teilnahme an unserer Studie” sagte Dr. Emil Kakkis, Firmengründer und Vorstandsvorsitzender von Ultragenyx. “Unser Entwicklungsprogramm für UX007 bei Oxidationsstörungen langkettiger Fettsäuren ist von diesem Ergebnis nicht betroffen und wird fortgesetzt. Wir werden noch in diesem Jahr über die Ergebnisse unserer Gespräche mit den Zulassungsbehörden informieren.“

An der Phase 3 Studie von UX007 bei Glut1 DS nahmen 44 Kinder und Erwachsene teil, die an schweren paroxysmalen Bewegungsstörungen bei Glut1 DS litten. Teilnehmende Patienten wurden in einem Verhältnis von 1:1 auf eine von zwei Behandlungsgruppen randomisiert. Die erste Gruppe erhielt nach einer Titrationsphase von 2 Wochen 8 Wochen lang UX007. Daran schloß sich eine Auswaschphase von 2 Wochen und eine Behandlung mit Placebo für 8 Wochen an. Die zweite Behandlungsgruppe begann mit Placebo und wechselte nach 8 Wochen in einem Cross-Over-Design auf UX007. Nach der 22-wöchigen Doppelblind-Phase konnten die Patienten in einer Open-Label-Extension die UX007-Behandlung fortführen. Primärer Endpunkt der Studie war die Differenz in der Häufigkeit paroxysmaler Bewegungsstörungen unter UX007 im Vergleich zu Placebo. Sekundäre Endpuknte waren u.a. die Dauer der paroxysmalen Bewegungsstörungen, Gehvermögen und Ausdauer sowie patientenberichtete gesundheitsbezogene Lebensqualität, Funktion der oberen Extemitäten, Fatigue und Schmerzen.

http://ir.ultragenyx.com/news-releases/news-release-details/ultragenyx-announces-negative-topline-results-phase-3-study

Ultragenyx gibt europäische Zulassung von Mepsevii®(Vestronidase alfa) zur Behandlung von Mucopolysaccharidose Typ VII bekannt

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Berlin, — August 2018 – Ultragenyx (NASDAQ: RARE), ein biopharmazeutisches Unternehmen, das sich der Entwicklung neuer Therapien für seltene Erkrankungen widmet, gab heute die Zulassung von Mepsevii® (Wirkstoff: Vestronidase alfa) zur Behandlung nicht-neurologischer Krankheitsanzeichen der Mucopolysaccharidose Typ VII (MPS VII; Sly-Syndrom) durch die Europäische Kommission bekannt. Mepsevii ist damit in allen 28 Ländern der EU sowie in Norwegen, Island und Liechtenstein zugelassen.

“Dr. William Sly hat vor 25 Jahren mit der Erforschung dieser Erkrankung begonnen – es ist uns eine Ehre, diese Therapie entwickelt zu haben und jetzt für europäische Patienten und ihre Familien zur Verfügung zu stellen. Diese Patienten wußten früher nicht, ob es jemals eine Therapie für sie geben würde.“ sagte Dr. Emil D. Kakkis, Firmengründer und Vorstandsvorsitzender von Ultragenyx. “Dies wäre ohne das Engagement der Patienten, die an unseren klinischen Studien teilgenommen haben, sowie deren Familien, nicht möglich gewesen. Dafür möchte ich mich bedanken.”

Die Zulassung folgt einer Zulassungsempfehlung, die der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) am 28. Juni 2018 unter außergewöhnlichen Umständen ausgesprochen hatte. Die EMA hatte Mepsevii® im März 2012 den Orphan Drug Status zuerkannt. Bereits im November 2017 war Mepsevii® durch die U.S. Food and Drug Administration (FDA) für die Behandlung von Kindern und Erwachsenen mit MPS VII zugelassen worden.

Über MPS VII

MPS VII ist eine progressive, seltene, erbliche lysosomale Speicherkrankheit, die durch ein Defizit an ß-Glucuronidase verursacht wird – ein Enzym, das am Abbau der Glykosaminoglykane (GAG) Dermatansulfat, Chondroitinsulfan und Heparansulfat beteiligt ist. Diese komplexen Kohlenhydrate sind wichtige Bestandteile vieler Gewebe. Der unvollständige Abbau der GAG führt zu deren Akkumulation in vielen Geweben und verursacht Gewebs- und Organschäden. Zu den Symptomen der MPS VII zählen „grobe“ Gesichtszüge, Atembeschwerden, Kleinwuchs, kardiovaskuläre Komplikationen, Gelenksteifigkeit, Hepatosplenomegalie (abnormale Vergrößerung der Leber und der Milz), kognitive Beeinträchtigung und skelettale Beschwerden, die als Dysostosis multiplex bekannt sind.

MPS VII ist eine der seltensten MPS-Formen und betrifft ca. 200 Patienten weltweit.

Über Mepsevii® (Vestronidase alfa)

Mepsevii staht als 2 mg/ml-Knozentrat zur Herstellung einer Infusionslösung zur Verfügung. Der Wirkstoff Vestronidase alfa ist eine rekombinante Form der menschlichen ß-Glucuronidase (ATC Code: A16AB18). Mepsevii® ist eine Enzymersatztherapie, die fehlende active ß-Glucuronidase ersetzt – ein Enzym, das am Abbau von Glykosaminoglykanen beteiligt ist und deren Akkumulation in verschiedenen Geweben des Körpers verhindert.

INDIKATION (INNERHALB DER EU)

Mepsevii® ist zugelassen zur Behandlung nicht-neurologischer Krankheitsanzeichen der Mucopolysaccharidose VII (MPS VII; Sly-Syndrom).

INDIKATION (IN DEN USA)

Mepsevii® ist zugelassen zur Behandlung von Kindern und Erwachsenen mit Mucopolysaccharisode Typ VII (MPS VII, Sly-Syndrom).

Anwendungsbeschränkung

Die Wirkung von Mepsevii® auf zentralnervöse Symptome der MPS VII wurde nicht untersucht.

Über Ultragenyx

Ultragenyx ist ein biopharmazeutisches Unternehmen, das sich ausschließlich der Entwicklung neuer Therapien für seltene Erkrankungen widmet. Der Schwerpunkt liegt dabei auf schweren erblichen Erkrankungen. Seit seiner Gründung im Jahre 2010 hat das Unternehmen ein breites Portfolio von Substanzen entwickelt, um den medizinischen Bedarf bei schweren Erkrankungen zu decken, für die es bisher keine zufriedenstellende Behandlung gibt.

Das Unternehmen wird von einem in der Entwicklung und Vermarktung von Therapeutika für seltene Erkrankungen erfahrenen Team geführt. Ultragenyx fühlt sich dem Ziel verpflichtet, bedürftigen Patienten schnellstmöglich sichere und wirksame Therapien zur Verfügung zu stellen.

Ultragenyx startet Härtefallprogramm für Patienten mit Mucopolysaccharidose Typ VII (MPS VII)

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Ultragenyx bietet Patienten mit Mucopolysaccharidose Typ VII (MPS VII) in Deutschland ab sofort die Teilnahme an einem Arzneimittel-Härtefallprogramm an (Compassionate Use). Im Rahmen dieses Programms können betroffene Patienten in Absprache mit ihren behandelnden Ärzten in einem spezialisierten Behandlungszentrum ihrer Wahl kostenlos die Enzymersatztherapie Vestronidase alfa erhalten. Das Härtefallprogramm wurde von Ultragenyx beim BfArM, der zuständigen Aufsichtsbehörde, angemeldet und überbrückt die Zeit bis zur erwarteten Zulassung des Medikaments. Ultragenyx hat im Mai 2017 die Zulassung von Vestronidase alfa zur Behandlung der MPS VII beantragt und erwartet die Markteinführung in Deutschland im Sommer 2018. Wenn Sie an der Teilnahme an diesem Härtefallprogramm interessiert sind oder Fragen dazu haben, schreiben Sie bitte an info-de@ultragenyx.com.

Ultragenyx führt Phase 3-Studie zu UX007 bei GLUT1-Defekt durch

Von | Aktuelles

Berlin, 22.09.2017 – Ultragenyx hat eine weltweite Phase 3-Studie begonnen, in der UX007 bei Patienten mit paroxysmalen Bewegungsstörungen infolge Glukosetransporter 1- Defekt (GLUT1-Defekt) untersucht wird. An dieser Studie wirken auch 3 deutsche Behandlungszentren mit.

Über die Phase 3- Studie 

In dieser internationalen, randomisierten, doppelblinden, Plazebo-kontrollierten Phase 3-Studie mit Cross-Over-Design soll die Wirksamkeit und Sicherheit von UX007 bei etwa 40 GLUT1-Defekt-Patienten mit schweren paroxysmalen Bewegungsstörungen untersucht werden. Teilnehmende Patienten dieser Studie werden in 2 Gruppen randomisiert. Nach einer Titration von 2 Wochen wird eine Gruppe 8 Wochen lang mit UX007 behandlet, die andere Gruppe erhält während dieser Zeit Plazebo. Nach einer Wash-Out-Phase von 2 Wochen erhält die bisher mit Plazebo behandelte Gruppe 8 Wochen lang UX007, während die vorherige Verum-Gruppe für die gleiche Behandlungsdauer auf Plazebo umgestellt wird.

Als primärer Endpunkt wird die Häufigkeit schwerer paroxysmaler Bewegungsstörungen während der 8-wöchigen Behandlung mit UX007 im Vergleich zur 8-wöchigen Plazebo-Behandlung gemessen. Zur Messung der Häufigkeit wird ein elektronisches Tagebuch verwendet. Als sekundäre Endpunkte werden die Dauer der Bewegungsstörungen, Gehfähigkeit und Ausdauer (im 12-Minuten-Gehtest), gesundheitsbezogene Lebensqualität aus Patientensicht und Sicherheit erfasst. Nach der verblindeten Cross-Over-Phase können Patienten in einer Open-Label-Extension mit der UX007-Behandlung fortfahren.

Frau Prof. Dr. Yvonne Weber, leitende Oberärztin mit Schwerpunkt Epileptologie an der Neurologischen Universitätsklinik Tübingen und Prüfärztin dieser Studie, äußerte dazu: “Die Behandlungsmöglichkeiten für schwere Bewegungsstörungen bei Patienten mit GLUT1-Defekt sind sehr begrenzt. UX007 könnte bei einem positiven Ergebnis dieser Studie eine viel versprechende Option für betroffene Patienten darstellen.“

Neben Tübingen sind weitere deutsche Studienzentren in Essen und München.

Über GLUT1-Defekt und UX007

Der GLUT1-Defekt ist eine schwere Erkrankung, bei der psychomotorische Entwicklungsverzögerungen, Anfälle und komplexe Bewegungsstörungen auftreten. Der GLUT1-Defekt wird durch einen genetisch bedingten Mangel an Glukose-Transporter 1 ausgelöst, einem für den Transport von Glukose ins Gehirn verantwortlichen Membran-Transportprotein. Da Glukose die wichtigste Energiequelle des Gehirns ist, führt dieser Mangel zu einem zerebralen Energiedefizit. Es gibt keine zugelassene kausale Behandlung des GLUT1-Defekts, jedoch profitieren viele Patienten von einer ketogenen Diät.

UX007 (Triheptanoin) ist ein synthetisches C7-Triglyzerid. Es soll dem Stoffwechsel ungeradzahlige mittelkettige Fettsäuren zur Verfügung stellen, die zu intermediären Substraten des Citratzyklus metabolisiert werden können. Im Gegensatz zu geradzahligen Fettsäuren kann UX007 über den Citratzyklus zu Glukose umgewandelt werden und möglicherweise von therapeutischem Nutzen sein, wenn das Glukose-Niveau zu niedrig ist.

Über Ultragenyx

Ultragenyx ist ein biopharmazeutisches Unternehmen, das sich auf die Entwicklung neuartiger Therapien für seltene Erkrankungen spezialisiert hat. Der Schwerpunkt liegt dabei auf schweren erblich bedingten Krankheiten, für die es keine zugelassenen medikamentösen Behandlungen gibt. Das im Jahre 2010 gegründete Unternehmen entwickelt derzeit 5 verschiedene Substanzen in klinischen Studien und ist seit 2016 in Deutschland vertreten.

Ultragenyx beantragt Zulassung für rhGUS bei MPS VII

Von | Aktuelles

Ultragenyx reicht Zulassungsanträge für rekombinante humane Beta-Glucuronidase ein; FDA gewährt Priority Review Status

Novato, CA — 23. Mai 2017 — Ultragenyx Pharmaceutical Inc. (NASDAQ: RARE), ein biopharmazeutisches Unternehmen, das sich der Entwicklung neuer Medikamente für seltene Erkrankungen widmet, hat bei der amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) und der the European Medicines Agency (EMA) die Zulassung für rekombinante humane Beta-Glucuronidase (rhGUS, UX003, INN: Vestronidase alfa) zur Behandlung der Mucopolysaccharidose Typ VII (MPS VII) beantragt. Eine Entscheidung des Europäischen Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) wird im ersten Halbjahr 2018 erwartet. rhGUS ist eine Enzymersatztherapie zur Behandlung von MPS VII.

Die FDA gewährte rhGUS den Priority Review Status, der nur Medikamenten zuerkannt wird, die einen erheblichen Behandlungsfortschritt darstellen oder erstmals eine Therapie für bisher nicht angemessen behandelbare Erkrankungen zur Verfügung stellen. rhGUS war von der FDA zuvor als Orphan Drug anerkannt worden.

“Wir freuen uns, dass die FDA den Antrag für rhGUS vorrangig behandeln wird und werden in den nächsten Monaten mit den Zulassungsbehörden zusammenarbeiten, um diese potentielle Therapie für Patienten mit MPS VII verfügbar zu machen. Für diese Patienten gibt es derzeit keine Behandlungsoption.” erklärte Dr. Emil D. Kakkis, Chief Executive Officer und Präsident von Ultragenyx.

Über MPS VII

Mucopolysaccharidose Typ VII (MPS VII, Sly-Syndrom), erstmals beschrieben durch Dr. William Sly im Jahre 1973, ist eine seltene, erblich bedingte Stoffwechselerkrankung und eine von 11 verschiedenen Mucopolysaccharidosen. MPS VII wird durch einen Mangel an Beta-Glucuronidase ausgelöst, einem Enzym, das am Abbau der Glycosaminoglykane (GAG) Dermatansulfat, Chondroitinsulfat und Heparansulfat beteiligt ist. Diese komplexen Kohlenhydratverbindungen sind wichtige Bestandteile vieler Gewebe. Der beeinträchtigte Abbau von GAG führt zu einer fortschreitenden Akkumulation dieser Substanzen in vielen Organen und kann dort erhebliche Schäden verursachen.

Das klinische Bild der MPS VII ähnelt dem der MPS I und der MPS II, jedoch ist MPS VII eine der seltensten Mucopolysaccharidosen. Die MPS VII geht mit einem breiten Spektrum möglicher klinischer Manifestationen einher. Sie kann sich in schweren Fällen schon bei der Geburt in Form eines nichtimmunologischen Hydrops fetalis äußern. Bisher gibt es keine zugelassenen Therapien für MPS VII. Die Entwicklung einer Enzymersatztherapie beruht auf 20 Jahren Grundlagenforschung. Enzymersatztherapien sind bei anderen Mucopolysaccharidosen ein bewährtes Therapieprinzip. Es gibt bereits 4 zugelassene Enzymersatzpräparate für andere Mucopolysaccharidosen: Laronidase (MPS I), Idursulfase (MPS II), Elosulfase alfa (MPS IV A) und Galsulfase (MPS VI).

 

Über die Phase III-Studie

Eine randomisierte, plazebokontrollierte, am Start verblindete Phase III-Studie wurde an 4 amerikanischen Prüfzentren durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von rhGUS an 12 Patienten mit MPS VII im Alter zwischen 5 und 35 Jahren zu bestimmen. Patienten wurden in eine von 4 Behandlungsgruppen randomisiert. In einer Kohorte begann die Behandlung mit rhGUS sofort, während die 3 anderen mit Plazebo begannen und zu verschiedenen vorbestimmten Zeitpunkten verblindet auf rhGUS wechselten. Dieses neuartige Studiendesign erfasste Daten von allen 12 behandelten Patienten und erhöhte die statistische Aussagekraft im Vergleich zu einem traditionellen Parallelgruppen-Design. Die Patienten erhielten während eines Zeitraums von bis zu 48 Wochen alle 14 Tage eine Infusion mit rhGUS in einer Dosierung von 4mg/kg Körpergewicht. Alle Behandlungsgruppen wurden mindestens 24 Wochen lang mit rhGUS behandelt.

Der primäre Endpunkt der Studie war die Bestimmung der Wirksamkeit von rhGUS, gemessen an der prozentualen Absenkung der Ausscheidung von GAG im Urin nach einer Behandlungsdauer von 24 Wochen. Sekundäre Endpunkte waren u.a. ein multidimensionaler Responder-Index und individuelle Messung der klinischen Response sowie andere klinische Parameter wie Lungenfunktion, Gehfähigkeit, Schulterflexion, fein- und grobmotorische Funktion, Sehschärfe und Fatigue. Auch die Sicherheit und Verträglichkeit von rhGUS wurden erfasst.

Über das Design der Phase III-Studie wurde mit den Zulassungsbehörden FDA und EMA Übereinkunft erzielt. Auf der Basis der Phase III-Ergebnisse hat Ultragenyx sich vor Beantragung der Zulassung mit FDA und EMA beraten. Die FDA wird die Phase III-Daten in ihrer Gesamtheit patientenindividuell bewerten. Die FDA sprach sich gegen die Erklärung eines primären Wirksamkeits-Endpunktes aus. In Anbetracht der Seltenheit und Heterogenität der Erkrankung ist die Bewertung eines einzelnen klinischen Endpunktes schwierig – daher soll eine flexiblere Gesamtbewertung der Wirksamkeit ermöglicht werden. Die EMA stimmte zu, dass unter außergewöhnlichen Umständen eine Zulassung auf der Basis der Phase III-Daten mit dem Endpunkt der GAG-Exkretion als Surrogatparameter möglich ist, vorausgesetzt, dass die Daten ein vorteilhaftes Nutzen-Risiko-Verhältnis bestätigen und Evidenz oder einen Trend zur Besserung klinischer Endpunkte nachweisen.

Über Ultragenyx

Ultragenyx ist ein biopharmazeutisches Unternehmen, das neue Medikamente für seltene Krankheiten entwickelt. Der Schwerpunkt liegt dabei auf schweren erblich bedingten Erkrankungen, für die bisher keine Therapien verfügbar sind. Seit seiner Gründung im Jahre 2010 hat Ultragenyx ein breites Portfolio von Substanzen aufgebaut, das zu neuen Therapien in Indikationen mit hohem medizinischen Bedarf entwickelt werden soll.

Ultragenyx wird von einem Management-Team geführt, das über umfangreiche Erfahrungen in der Entwicklung von Medikamenten für seltene Erkrankungen verfügt. Ultragenyx ist dem Ziel der schnellstmöglichen Entwicklung neuer Medikamente für hilfsbedürftige Patienten verpflichtet.