Ultragenyx gibt positive 24-Wochen-Daten der ersten Kohorte der Phase 1/2-Studie zur Gentherapie DTX-401 bei Glykogenspeicherkrankheit Typ Ia bekannt

Von 5. März 2019 Aktuelles

Wirkung von DTX401 auf Zeit bis zum Auftreten von Hypoglykämie sowie verbesserte Kontrolle des Glukosespiegels konnte bei allen drei Patienten gehalten werden  

Daten der höher dosierten Kohorte 2 Mitte 2019 erwartet

Novato, Kalif., — 21. Februar 2019 — Ultragenyx Pharmaceutical Inc. (NASDAQ: RARE), ein biopharmazeutisches Unternehmen, das sich der Entwicklung neuer Produkte zur Behandlung schwerwiegender seltener und sehr seltener genetischer Krankheiten widmet, gab heute positive Langzeit-Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten der ersten, niedrig dosierten Kohorte der laufenden Phase 1/2 Studie von DTX401, einer Gentherapie mittels eines Adeno-assoziierten Virus (AAV) für die Behandlung der Glykogenspeicherkrankheit Typ Ia (GSDIa), bekannt.

Nach 24 Wochen konnten die drei Patienten der Kohorte 1 die Verbesserung der Zeitspanne bis zum Auftreten von Hypoglykämie während kontrollierter Fastenperioden im Vergleich zu den Ausgangswerten halten oder sogar weiter verbessern. Alle drei Patieten verzeichnen eine klinische Reaktion mit zusätzlichen Verbesserungen der Kontrolle des Glukosespiegels, was sich durch eine Verlängerung der Zeitspanne bis zum Eintreten von Hypoglykämie während eines kontrollierten Fastenversuchs sowie durch die Reduktion im Gebrauch von zusätzlichen Maisstärkepräparaten zum Erhalten eines normalen Glukosespiegels sowohl tagsüber als auch nachts zeigt.

“Wir sind ermutigt durch diese Ergebnisse, die bei allen Patienten in dieser ersten Kohorte eine anhaltende klinische Response aufzeigen. Alle drei Patienten konnten ihren Bedarf an täglichen Maisstärkepräparaten im Vergleich zu den Ausgangswerten um 50 bis 75 % reduzieren, was eine weitere Verbesserung des Glukosemetabolismus in der Leber widerspiegelt,“ sagt Eric Crombez, M.D., Chief Medical Officer des gentherapeutischen Forschungsbereichs von Ultragenyx. “Nennenswert ist ebenfalls, dass die beiden Patienten, die Steroide erhielten, ihre entsprechende Behandlung bereits Wochen vor der Fastenperiode beendeten und dennoch eine anhaltende klinische Reaktion aufzeigten.“

DTX401 Kohorte 1 Zusammenfassung der Daten

Zusammenfassung der Wirksamkeit

Der erste Patient in Kohorte 1 verzeichnete eine anhaltende Verbesserung der Zeitspanne bis zum Auftreten von Hypoglykämie von 3,8 Stunden zu Beginn der Studie auf 7,7 Stunden in Woche 12 und 6,8 Stunden in Woche 24. Dieser Patient erhielt eine Behandlung mit Steroiden in abnehmender Dosierung, beginnend in Woche 8 bis zur Woche 16, um einen leichten asymptomatischen Anstieg der Alanin-Aminotransferase (ALT) als Reaktion auf die Verabreichung des Vektors zu regulieren.

Patient 2 zeigte eine weitere Verbesserung der Zeitspanne bis zum Eintreten von Hypoglykämie von 4,1 Stunden zu Beginn der Studie und 9,0 Stunden in Woche 12 auf 13,1 Stunden in Woche 24. In Woche 24 wurde die Fastenperiode auf Wunsch des Patienten und aufgrund von Hunger beendet, der Glukosespiegel des Patieten blieb zu diesem Zeitpunkt auf einem normalen Level.  Der Patient erhielt eine Behandlung mit Steroiden in abnehmender Dosierung beginnend in Woche 12 bis zur Woche 18, um einen leichten asymptomatischen Anstieg der Alanin-Aminotransferase (ALT) als Reaktion auf die Verabreichung des Vektors zu regulieren.

Patient 3 wies weiterhin eine klinische Reaktion auf und konnte die Verbesserung des Zeitraums bis zum Eintreten von Hypoglykämie von 5,4 Stunden zu Beginn der Studie und 6,5 Stunden in Woche 12 auf 6,5 Stunden in Woche 24 halten.

Zusammenfassung der Sicherheit

Bis zum 20. Februar 2019 wurden keine infusionsbedingten Nebenwirkungen verzeichnet, sowie keine behandlungsbedingten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse. Alle Nebenwirkungen waren der Kategorie 1 oder 2 zuzuordnen. Die Patienten 1 und 2 erfuhren eine leichte Erhöhung des ALT Spiegels ähnlich wie bei anderen Studien, in denen eine AAV-basierte Gentheraphie verwendet wurde. Beide Patienten wurden erfolgreich mit Steroiden in abnehmender Dosierung behandelt.

DTX401 Kohorte 2, Daten Mitte 2019 erwartet

In die höher dosierte Kohorte 2, die drei Patienten umfasst welche jeweils eine einzelne Injektion von DTX401 in der Dosierung 6,0 × 10^12 GC/kg erhalten, werden zur Zeit Patienten aufgenommen. Die Ergebnisse der Kohorte 2 werden Mitte 2019 erwartet.

DTX401 Phase 1/2 Studiendesign

Die offene multizentrische Phase 1/2 Studie soll Sicherheit, Verträglichkeit und therapeutische Wirkung von DTX401 bei Erwachsenen mit GSDIa untersuchen. Alle Patienten, die an der ersten Kohorte teilnahmen, haben Null-Genotypen mit Terminations-Mutationen oder Mutationen im aktiven Zentrum des Enzyms ohne erwartete Restaktivität des Enzyms.

Patienten in dieser ersten Kohorte erhielten jeweils eine einzelne Dosis 2,0×10^12 GC/kg DTX401, einem AAV8, bei dem die Expression des Glucose-6-phosphatase-Gens (G6Pase-α) unter der Kontrolle des natürlichen Promoters steht. Schlüsselwerte für die Überprüfung der Wirksamkeit sind die Zeitspanne bis zum Auftreten von Hypoglykämie (definiert als Glucose <60 mg/dL oder Eintreten von klinischen Symptomen) während einer kontrollierten Fastenperiode im Krankenhaus, die Auswirkungen auf Biomarker wie Lipide und Harnsäure sowie die Messung der Glykogenspeicherung in der Leber mittels MRI.

Über GSDIa

Die GSD Typ Ia (Glycogen Storage Disease, GDS1a) ist die häufigste erbliche Glykogenspeichererkrankung. Sie wird auch als Von-Gierke-Krankheit bezeichnet. Betroffene Patienten haben infolge einer autosomal-rezessiv vererbten Mutation in Gen G6PC einen Mangel an Glucose-6-phosphatase. Dieses Enzym katalysiert einen Teilschritt der Freisetzung von Glucose aus Glykogen. Infolgedessen ist die Regulation des Blutzuckers gestört. Es kann bei Patienten mit GSD1a zu lebensbedrohlichen Hypoglykämien kommen. Die Ablagerung von Glykogen in bestmmten Geweben und Organen kann deren Funktionsweise beeinträchtigen.

Weltweit leiden mindestsens 6000 Patienten an GSD1A¹. Betroffene Kinder müssen in der Regel alle 1-4 Stunden gefüttert werden, um einen Blutzuckerspiegel im normalen Bereich aufrechtzuerhalten. Die meisten Kinder werden nachts mittels einer Magensonde oder einer nasogastralen Sonde ernährt.

Wenn die GSD1a chronisch unbehandelt bleibt, kann sich bei den Patienten eine schwere Laktatazidose entwickeln, die zu Nierenversagen und zum Tode führen kann. Trotz einiger Fortschritte in der Behandlung der GSD1a gibt es bis heute keine zur Behandlung dieser Erkrankung zugelassenen Medikamente.

Es gibt einen hohen Bedarf für bessere Behandlungsoptionen bei GSD1a. Eine Gentherapie könnte das fehlende G6PC-Gen ersetzen. Mittels eines AAV-Vektors konnte präklinisch und in vivo eine stabile Genexpression, verbesserte Überlebensraten und Verhinderung von Hypoglykämie nachgewiesen werden.

Über DTX401

DTX401 ist ein klinisches Prüfpräparat auf Basis eines Adenoassoziierten Virus-Vektors (AAV) Typ 8 für die Gentherapie, das darauf ausgerichtet ist, das Gen unter Kontrolle des natürlichen Promoters stabil zu exprimieren. DTX401 wird durch eine einzige intravenöse Infusion verabreicht. Wie präklinische Studien gezeigt haben, hilft DTX401, die G6Phase-α Aktivität zu verbessern und das Leber-Glykogen-Level zu senken, welches als Biomarker für das Fortschreiten des Krankheitsbildes dient. DTX401 ist sowohl in den USA als auch in Europa als Arzeimittel zur Behandlung eines seltenen Leidens (Orphan Drug) anerkannt.

Über Ultragenyx Pharmaceutical Inc.

Ultragenyx ist ein biopharmazeutisches Unternehmen, das sich mit der Entwicklung neuer Produkte zur Behandlung schwerwiegender seltener und sehr seltener genetischer Krankheiten beschäftigt. Der Schwerpunkt liegt dabei auf schweren, erblich bedingten Erkrankungen. Seit der Gründung im Jahre 2010 hat Ultragenyx ein breites Portfolio verschiedener Substanzen entwickelt mit dem Ziel, damit Krankheiten mit hohem medizinischen Bedarf zu behandeln, für die bisher keine Therapien verfügbar sind.

Das Management von Ultragenyx verfügt über umfangreiche Erfahrung in der Entwicklung von Therapeutika zur Behandlung seltener Erkrankungen. Aufgrund des dringenden Bedarfs an neuen Medikamenten für bisher nicht zufriedenstellend behandelbare seltene Erkrankungen beruht die Strategie von Ultragenyx auf der schnellen Entwicklung sicherer und wirksamer Therapien.

¹ The Children’s Fund for GSD Research.