Verlängerung der Zeitspanne bis zum Auftreten von Hypoglykämie und Reduktion der Einnahme von Maisstärke in Kohorte 1 und 2; Verbesserung weiterer Stoffwechselwerte beobachtet
Patienten der Kohorte 1 zeigen weiterhin anhaltende klinische Response
Das Unternehmen wird drei Patienten in eine Erweiterungskohorte aufnehmen, um die Dosis 6,0 × 10^12 GC/kg als optimale Dosis für die Phase-3-Studie zu bestätigen
NOVATO, Kalif., 4. September 2019 (GLOBE NEWSWIRE) — Ultragenyx Pharmaceutical Inc. (NASDAQ: RARE), ein biopharmazeutisches Unternehmen, das sich mit der Entwicklung neuer Produkte zur Behandlung schwerwiegender seltener genetischer Krankheiten beschäftigt, gab heute positive Ergebnisse der zweiten Dosierungskohorte der laufenden Phase-1/2-Studie zu DTX401, einer Gentherapie mittels eines Adeno-assoziierten Virus (AAV) für die Behandlung der Glykogenspeicherkrankheit Typ 1a (GSD1a), bekannt. Bei allen drei Patienten in Kohorte 2 konnte ein klinisch relevantes Ansprechen festgestellt werden, das sich durch eine verbesserte Kontrolle des Glukosespiegels sowie andere metabolische Parameter im Vergleich zur Ausgangssituation ausdrückt.
Patienten der ersten, niedriger dosierten Kohorte weisen weiterhin anhaltende Response auf.
Die Daten wurden im Rahmen des SSIEM-Kongresses (Society for the Study of Inborn Errors of Metabolism) in Rotterdam präsentiert. Auf der Grundlage dieser Daten wird Ultragenyx drei zusätzliche Patienten mit derselben Dosierung 6,0 × 10^12 GC/kg in eine Erweiterungsstudie zu Kohorte 2 aufnehmen, um diese Dosierung für die Phase-3-Studie zu bestätigen.
“Die frühen Daten der Kohorte 2 sind vielversprechend, mit gesteigerten Glukoseleveln in Woche 6 und reduzierten Laktatwerten während der kontrollierten totalen Nahrungskarenz, was auf ein höheres Level der Transgenexpression im Vergleich zu Kohorte 1 schließen lässt. Dies wird zusätzlich durch die Ergebnisse der MRI Daten bekräftigt, die eine stärkere Absenkung der Glykogenspeicherung in der Leber aufzeigen,” sagte Eric Crombez, M.D., Chief Medical Officer der Ultragenyx Gentherapie Entwicklungsabteilung. “Die Verzögerung bei der Zeit bis zum Eintreten von Hypoglykämie nach weiterer Entwöhnung von Maisstärkepräparaten, in Kombination mit den anderen positiven klinischen und metabolischen Daten, sollten eine Dosis von 6,0 × 10^12 GC/kg für die folgende Phase 3 Studie bestätigen.”
“Wir konnten bei allen Patienten beobachten, dass sie ihre übliche Therapie langsam reduzierten, einige haben sie bereits ganz eingestellt. Eine vergessene Maisstärkedosis hat keine Hypoglykämie mehr ausgelöst, was zuvor lebensbedrohlich gewesen wäre,” sagte David Weinstein, M.D., M.M.Sc., Professor und Leiter des Glycogen Storage Disease Program am Connecticut Children’s Medical Center und der UConn Health. “Die GSD-Gemeinschaft ist sehr erfreut über die Ergebnisse, die nach dem ersten Jahr der Studie erzielt wurden.”
DTX401 Zusammenfassung der Daten
Zeit bis zum Eintreten von Hypoglykämie
Alle Patienten zeigten eine biologisch und klinisch bedeutsame Response, die sich in der Verbesserung der Zeitspanne bis zum Auftreten von Hypoglykämie (definiert als Glukose <60 mg/dl oder Einsetzen klinischer Symptome) im Vergleich zur Ausgangssituation während einer kontrollierten totalen Nahrungskarenz widerspiegelt. Für die beiden Patienten, die als erstes in die Studie aufgenommen wurden, umfasst dies auch eine anhaltende Response in Woche 52. Alle Patienten werden weiterhin beobachtet, um die Langzeitwirkung der Behandlung zu bewerten.
Die Patienten der Kohorte 2 wiesen während der kontrollierten totalen Nahrungskarenz in Woche 6 signifikante Hyperglykämien auf. Dieses Ergebnis wurde zur Baseline nicht beobachtet, ist jedoch konsistent mit stärkerer Transgenexpression und Glukoseausschüttung als zuvor in Kohorte 1 beobachtet. Dieses Level von Hyperglykämie bewirkt eine überschießende Insulinantwort, welche wiederum das Potential hat, eine Hypoglykämie auszulösen und somit ein vorzeitiges Ende der kontrollierten totalen Nahrungskarenz zu bewirken. Nichtsdestotrotz wiesen alle Patienten der Kohorte 2 eine Verbesserung der Zeit bis zum Eintreten von Hypoglykämie während der totalen Nahrungskarenz auf.
| Zeitspanne bis zum Auftreten von Hypoglykämie (Stunden) | ||||||
| Kohorte 1
(2e12 GC/kg) |
Kohorte 2
(6e12 GC/kg) |
|||||
| Besuch | Patient 1 | Patient 2 | Patient 3 | Patient 4 | Patient 5 | Patient 6 |
| Baseline | 3,8 | 4,1 | 5,4 | 6,1 | 3,6 | 3,8 |
| W12 | 7,7 | 9,0 | 6,5 | 7,2 | 5,4 | 6,0 (+58 %) |
| W24 | 6,8 | 13,1 | 6,5 (+20 %) | 7,0 (+15 %) | 4,4 (+22 %) | NR |
| W52 | 7,7 (+103 %) | 10,6 (+159 %) | NR | NR | NR | NR |
NR= Not yet reached (noch nicht erreicht)
Maisstärkereduktion
Alle Patienten zeigten eine Normalisierung des täglichen Glukoselevels, was ihnen eine klinisch relevante Reduktion ihrer zusätzlichen Maisstärkeeinnahme erlaubte. In der Regel trat eine signifikante Reduktion der Maisstärkemenge bis zur 24. Woche auf. In Kohorte 1, in der Langzeitdaten zur Verfügung stehen, konnte die Maisstärke weiter reduziert werden. Patient 1 konnte die Maisstärke komplett absetzen. Frühe Ergebnisse der Reduktion in Kohorte 2 sind vielversprechend, wie in Kohorte 1 wird auch hier eine weitere Verringerung der Einnahme über längere Zeit erwartet.
| Maisstärkeeinnahme (Gramm) | ||||||
| Kohorte 1
(2e12 GC/kg) |
Kohorte 2
(6e12 GC/kg) |
|||||
| Besuch | Patient 1 | Patient 2 | Patient 3 | Patient 4 | Patient 5 | Patient 6 |
| Baseline | 405 | 171 | 269 | 325 | 268 | 329 |
| W6 | 355 | 165 | 255 | 270 | 268 | 341 |
| W12 | 160 | 165 | 138 | 265 | 270 | 253 |
| W24 | 94 | 96 | 76 | 100 (-69 %) | 224 (-16 %) | 105 (-68 %)* |
| W52 | 0 (-100 %) | 76 (-56 %) | 57 (-79 %) | NR | NR | NR |
* Maisstärkelevel in Woche 18
Zusätzliche metabolische Werte
Die Patienten zeigten bedeutende Verbesserungen bei zusätzlichen metabolischen und klinischen Untersuchungen. Die Patienten in Kohorte 2 hatten niedrigere Laktatwerte nach der Behandlung im Vergleich zur Baseline und zu Kohorte 1. Alle drei Patienten der Kohorte 2 wiesen zusätzlich anhaltende Reduktionen des Leberfettanteils (repräsentativ für Glykogenspeicherung) auf, wie in den MRI-Messungen in Woche 12 gezeigt wurde. Die Patienten der Kohorte 2 erfuhren eine signifikante Hyperglykämie während der kontrollierten totalen Nahrungskarenz in Woche 6. Diese Hyperglykämie wurde möglicherweise durch den Effekt der Steroide auf den steriodabhängigen Promoter des Transgens verstärkt. Dies bestätigt den Effekt von DTX401 auf die Glukoseproduktion und –regulation, da GSD1a-Patienten normalerweise während der Behandlung mit Steroiden hypoglykämisch werden. Die Maisstärkedosis zu Beginn der kontrollierten totalen Nahrungskarenz soll in Zukunft reduziert werden, um das Auftreten eines erhöhten Insulinspiegels zu regulieren, da dieser den Blutzuckerspiegel signifikant senken und somit die Zeitmessung bis zum Eintreten von Hypoglykämie beeinflussen kann.
Zusammenfassung der Sicherheit
Bis zum 31. August 2019 wurden keine infusionsbedingten Nebenwirkungen verzeichnet, sowie keine behandlungsbedingten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse. Alle Nebenwirkungen waren der Kategorie 1 oder 2 zuzuordnen. Vier von sechs Patienten in den Kohorten 1 und 2 erfuhren eine leichte Erhöhung des ALT-Spiegels ähnlich wie bei anderen Studien, in denen eine AAV-basierte Gentherapie verwendet wurde. Diese Patienten wurden erfolgreich mit Steroiden in abnehmender Dosierung behandelt.
DTX401 Expansionsstudie, Daten werden im ersten Halbjahr 2020 erwartet
Auf der Grundlage dieser Daten wird Ultragenyx mit einer bestätigenden Erweiterungskohorte fortfahren, in die drei Patienten mit der Dosis der zweiten Kohorte 6,0 × 10^12 GC/kg aufgenommen werden. Die Daten der Erweiterungskohorte werden im ersten Halbjahr 2020 erwartet. Wenn die Ergebnisse der Erweiterungskohorte mit den bisher vorliegenden Ergebnissen übereinstimmen, wird die Phase-3-Studie, die 2020 beginnen soll, mit dieser Dosierung erfolgen.
DTX401 Phase-1/2-Studiendesign
Die offene multizentrische Phase-1/2-Studie soll die Sicherheit, Verträglichkeit und therapeutische Wirkung von DTX401 bei Erwachsenen mit GSD1a untersuchen. DTX401 ist ein AAV8, bei dem die Expression des Glucose-6-phosphatase-Gens (G6Pase-α) unter der Kontrolle des natürlichen Promoters steht. In der ersten Kohorte erhielten die Patienten jeweils eine einzelne Dosis 2,0×10^12 GC/kg von DTX401. In der zweiten Kohorte erhielten drei Patienten jeweils eine einzelne Dosis 6,0×10^12 GC/kg von DTX401. In der Erweiterungsstudie werden drei Patienten dieselbe Dosis DTX401 erhalten wie in Kohorte 2. Schlüsselwerte für die Überprüfung der Wirksamkeit sind die Zeitspanne bis zum Auftreten von Hypoglykämie (definiert als Glucose <60 mg/dl oder Eintreten von klinischen Symptomen) während einer kontrollierten totalen Nahrungskarenz im Krankenhaus, die Reduktion von Maisstärkepräparaten, die Auswirkungen auf Biomarker wie Milchsäure sowie die Überwachung von Glykogenablagerungen in der Leber via MRI.
Über GSD1a
Die GSD Typ 1a (Glycogen Storage Disease, GSD1a) ist die häufigste und schwerste erbliche Glykogenspeicherkrankheit. Sie wird auch als Von-Giercke-Krankheit bezeichnet. Betroffene Patienten haben infolge einer autosomal-rezessiv vererbten Mutation im Gen G6PC einen Mangel an Glucose-6-phosphatase. Dieses Enzym katalysiert einen Teilschritt der Freisetzung von Glucose aus Glykogen. Infolgedessen ist die Regulation des Blutzuckers gestört. Es kann bei Patienten mit GSD1a zu lebensbedrohlichen Hypoglykämien kommen. Die Ablagerung von Glykogen in bestimmten Geweben und Organen kann deren Funktionsweise beeinträchtigen. Wenn die GSD1a chronisch unbehandelt bleibt, kann sich bei den Patienten eine schwere Laktatazidose entwickeln, die zu Nierenversagen und zum Tode führen kann. Trotz einiger Fortschritte in der Behandlung der GSD1a gibt es bis heute keine zur Behandlung dieser Erkrankung zugelassenen Medikamente. Weltweit leiden mindestens 6000 Patienten an GSD1a.1
Über DTX401
DTX401 ist ein klinisches Prüfpräparat auf der Basis eines Adeno-assoziierten Virus-Vektors (AAV) Typ 8 für die Gentherapie, das darauf ausgerichtet ist, das Gen unter der Kontrolle des natürlichen Promoters stabil zu exprimieren. DTX401 wird durch eine einzige intravenöse Infusion verabreicht. Wie präklinische Studien gezeigt haben, hilft DTX401, die G6Pase-α vor Aktivität zu verbessern und den Glykogenspiegel in der Leber zu senken, welcher ein Biomarker für des Fortschreiten des Krankheitsbildes darstellt. DTX401 hat sowohl in den USA als auch in Europa den Orphan-Drug-Status erhalten.
Über Ultragenyx Pharmaceutical Inc.
Ultragenyx ist ein biopharmazeutisches Unternehmen, das sich mit der Entwicklung neuer Produkte zur Behandlung schwerwiegender seltener und sehr seltener genetischer Krankheiten beschäftigt. Seit der Gründung im Jahre 2010 hat Ultragenyx ein breites Portfolio verschiedener Substanzen entwickelt mit dem Ziel, damit Krankheiten mit hohem medizinischen Bedarf zu behandeln, für die bisher keine Therapien verfügbar sind.
Das Management von Ultragenyx verfügt über umfangreiche Erfahrung in der Entwicklung von Therapeutika zur Behandlung seltener Erkrankungen. Aufgrund des dringenden Bedarfs an neuen Medikamenten für bisher nicht zufriedenstellend behandelbare seltene Erkrankungen beruht die Strategie von Ultragenyx auf der schnellen Entwicklung sicherer und wirksamer Therapien.
1 The Children’s Fund for GSD Research