Alle drei Patienten in Kohorte 3 als Responder bestätigt
Alle drei complete responder der Studie bleiben auch nach der Langzeituntersuchung klinisch und metabolisch stabil
Novato, Kalif. — 13. Mai 2020 — Ultragenyx Pharmaceutical Inc. (NASDAQ: RARE), ein biopharmazeutisches Unternehmen, das sich mit der Entwicklung neuer Produkte zur Behandlung schwerwiegender seltener genetischer Krankheiten beschäftigt, gab heute positive Langzeit- sowie Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten der ersten drei Kohorten der laufenden Phase-1/2-Studie zu DTX301, einer Gentherapie mittels eines Adeno-assoziierten Virus (AAV) für die Behandlung von Ornithin-Transcarbamylase (OTC)-Mangel, bekannt. Sechs der insgesamt neun Patienten in der Studie haben eine Response auf die Gentherapie gezeigt (drei weibliche, drei männliche Patienten), einschließlich aller drei Patienten in der Kohorte 3, die nun als Responder bestätigt sind. Die bereits bekanntgegebenen drei vollständigen Responder, die ihre Begleitmediaktionen abgesetzt und ihre Ernährung normalisiert haben, bleiben nach der Langzeituntersuchung weiterhin klinisch und metabolisch stabil. Die Daten der Phase-1/2-Studie wurden heute bei der virtuellen Jahrestagung 2020 der American Society of Gene & Cell Therapy (ASGCT) vorgestellt.
“Wir erkennen eine anhaltende und klinisch bedeutsame Response auf DTX301. Wir sind äußerst zufrieden, dass die Patienten, die ihre Begleimedikation abgesetzt und ihre Ernährung normalisiert haben über diese langen Zeiträume hinweg weiterhin so stabil bleiben,” erklärte Eric Crombez, M.D., Chief Medical Officer der Ultragenyx Gentherapie-Entwicklungsabteilung. “Die aktuellen Daten bestärken außerdem die erhöhte Responserate, die mit der Dosierung der Kohorte 3 von 1×10^13 GC/kg einhergeht. Alle drei Patienten der Kohorte 3 haben eine Response auf DTX301 verzeichnet und der behandelnde Arzt einer der Patientinnen erklärte, ihr gesundheitlicher Zustand sei so gut wie nie zuvor. Diese Dosierung wurde für die Phase-3-Studie festgelegt, die vorrausichtlich im ersten Halbjahr 2021 beginnen soll.”
Aktualisierte Daten der Kohorte 3: Allle drei Patienten sind bestätigte Responder bei einer Dosierung von 1×1013 GC/kg
Patient 9 (neu bestätigter Responder, männlich):
Der Patient 9 zeigte eine Verbesserung der Harnstoffbildungsrate um 188 % von 25 % des Normalwertes zu Baseline, auf 73 % des Normalwertes in Woche 24. Der Patient weist nun signifikante Verbesserungen in zwei Harnstoffbildungswerten auf und wurde als Responder bestätigt. Seit Beginn der Behandlung sind seine Ammoniakwerte im normalen Bereich. Der Patient hat bisher weder seine Begleitmedikation abgesetzt noch seine Ernährung normalisiert.
Patientin 8 (bereits veröffentlichter Responder weiblich):
Wie bereits veröffentlicht, wies die Patientin 8 eine bedeutsame und anhaltende Verminderung des zuvor erhöhten Ammoniakspiegels auf. Die Patientin hat nun ihren Proteinkosum erhöht und eine ihrer Begleitmedikationen abgesetzt. Sie ist weiterhin klinisch gut aufgestellt und plant auch die zweite Begleitmedikation auszuschleichen sobald sie nach der Aufhebung der COVID-19 Restriktionen wieder in die Klinik zurückkehren kann.
Patientin 7 (bereits veröffentlicher vollständiger Responder, weiblich):
Wie bereits zuvor veröffentlicht wies die Patientin 7 eine klinisch bedeutsame Veränderung der Harnstoffbildungsrate auf und konnte seit Beginn der Behandlung normale Ammoniakwerte halten. Nach dem sie ihre Begleitmedikation absetze und ihre proteinreduzierte Ernährung normaliserte, ist sie weiterhin klinisch und metabolisch stabil.
Die Langzeitdaten der Kohorten 1 und 2 zeigen anhaltende Wirksamkeit
Die beiden vollständigen Resonder in den Kohorten 1 und 2 (die Patienten 1 und 4) weisen eine anhaltende, dauerhafte Response über jeweils 2 und 1,5 Jahre auf. Ihre Harnstoffbildungsraten verbleiben bei über 100 % des Normalwertes. Beide Patienten haben für einen Zeitraum von über einem Jahr ihre Begleitmedikationen abgesetzt und ihre proteinreduzierte Ernährung liberalisiert und bleiben weiterhin stabil mit Ammoniakwerten im normalen Bereich. Die Patienten befinden sich weiterhin in einem hervorrangenden klinischen Zustand ohne signifikante unerwünschte Ereignisse, Krankenhausaufenthalte oder andere mit OTC-Mangel verbundenen Reaktionen. Der dritte Responder der früheren Kohorten (Patientin 6) ist weiterhin in gutem Zustand und schleicht zurzeit ihre Begleitmedikationen aus und liberatlisiert ihre Ernährung. Ihre Erhöhung der Harnstoffbildunsrate sowie die normalen Ammoniakwerte konnten aufrechterhalten werden.
Zusammenfassung der Sicherheit
Bis zum Cut-Off traten weder infusionsbedingte unerwünschte Ereignisse noch behandlungsbedingte schwere unerwünschte Ereignisse auf. Alle unerwünschten Ereignisse waren der Kategorie 1 oder 2 zuzuordnen. Wie zuvor berichtet wurde, erfuhren sechs Patienten eine leichte, klinisch asymptomatische Erhöhung der ALT-Spiegel, ähnlich wie in anderen AAV-basierten Gentherapie-Studien. Alle sechs Patienten reagierten gut auf die ausschleichende Steroidbehandlung und alle drei Patienten sind weiterhin klinisch stabil.
Prophylaktische Steroid-Kohorte
In eine Kohorte 4 sollen drei weitere Patienten mit der Dosierung der Kohorte 3 (1,0 × 10^13 GC/kg) und mit prophylaktischer Steroidgabe eingeschlossen werden. Die Kohorte ist gegenwärtig pausiert, aufgrund der COVID-19-Pandemie. Vorraugesetzt, dass keine weiteren Verzägerungen aufgrund der COVID-19-Pandemie auftreten, werden die Ergebnisse im zweiten Halbjahr 2020 erwartet.
Phase-3-Studienplanung eingeleitet
Ultragenyx plant zurzeit die Phase-3-Studie für DTX301 parallel mit der laufenden prophylaktischen Steroid-Kohorte. Das Unternehmen beabsichtigt ein Meeting mit der FDA (US-amerikanische Behörde für Lebens- und Arzneimittel) zum Ende der Phase-2-Studie im zweiten Halbjahr 2020, basierend auf den Daten der ersten drei Kohorten der Phase-1/2-Studie.
Eine prophylaktische Steroidgabe in der Phase-3-Studie wird erwartet and soll durch die Ergebnisse der Kohorte 4 der Phase-1/2-Studie bestätigt werden, sobald diese verfügbar sind.
Basierend auf direktem Feedback der FDA wird der Ammoniakwert voraussichtlich primärer Endpunkt der Phase-3-Studie sein. Die Phase-3-Studie soll voraussichtlich im ersten Halbjahr 2021 mit dem Einschluss der Patienten beginnen, vorausgesetzt es finden keine wesentlichen Verzögerungen durch die COVID-19 Situation statt.
Über die OTC Phase-1/2-Studie (DTX301)
Die Phase-1/2-Dosierungs-Eskalations-Studie bewertet die Änderung der Harnstoffrate, der Ammoniakspiegel, die neurokognitive Funktion, Biomarker sowie die Sicherheit von DTX301 bei Patienten mit OTC-Mangel. In alle drei Dosierungskohorten wurden je drei Patienten eingeschlossen, die Dosierungen lagen bei 2,0 × 10^12 GC/kg (Kohorte 1), 6,0 × 10^12 GC/kg (Kohorte 2) und 1,0 × 10^13 GC/kg (Kohorte 3). Die Patienten in den ersten drei Kohorten wurden bei einem Anstieg der ALT-Spiegel mit Steroiden behandelt. In der vierten Kohorte sollen drei Patienten eine Dosierung von 1,0 × 10^13 GC/kg sowie eine prophylaktische Behandlung mit Steroiden in abnehmenden Dosierungen erhalten.
Über OTC-Mangel
Ornithin-Transcarbamylase (OTC)-Mangel ist die häufigste Störung des Harnstoffzyklus. Der OTC-Mangel wird durch einen X-chromosomal vererbten Defekt eines Leberenzyms ausgelöst, welches an der Entgiftung von Ammoniak beteiligt ist. Ammoniak entsteht beim Katabolismus von Proteinen und ist in hohen Konzentrationen toxisch. Der OTC-Mangel kann zu Hyperammonämie führen, die neurologische Komplikationen unterschiedlicher Schweregrade und andere toxische Wirkungen auslösen kann.
Schätzungen zufolge sind weltweit mehr als 10.000 Patienten von einem OTC-Mangel betroffen, von denen etwa 80 % als spät einsetzende Form der Erkrankung (late-onset) eingestuft werden, und die ein breites Spektrum der Schwere der Erkrankung aufweisen. In der Late-onset-Form der Erkrankung können erhöhte Ammoniakspiegel zu schwerwiegenden gesundheitlichen Beeinträchtigungen der Patienten führen. Im Neugeborenenalter tritt die Krankheit ausschließlich bei männlichen Patienten auf, ist stets verbunden mit einem schweren Krankheitsverlauf und kann schon im frühen Kindesalter tödlich sein. Derzeit zugelassene Therapien, die ein Leben lang mehrfach am Tag eingenommen werden müssen, verhindern nicht das Risiko des Auftretens von Stoffwechselkrisen. Den derzeit einzigen kurativen Ansatz stellt die Lebertransplantation dar.
Über DTX301
DTX301 ist eine experimentelle AAV Typ 8 Gentherapie, die entwickelt wurde, um mithilfe einer einzelnen intravenösen Infusion eine stabile Expression von OTC zu erzielen. Wie in präklinischen Studien gezeigt wurde, normalisiert sie die Level der Orotsäure, ein Marker des Ammoniak-Metabolismus. Sowohl in den Vereinigten Staaten als auch in Europa wurde DTX301 der Orphan-Drug-Status erteilt.
Über Ultragenyx Pharmaceutical Inc.
Ultragenyx ist ein biopharmazeutisches Unternehmen, das sich mit der Entwicklung neuer Produkte zur Behandlung schwerwiegender seltener und sehr seltener genetischer Krankheiten beschäftigt. Seit der Gründung im Jahre 2010 hat Ultragenyx ein breites Portfolio verschiedener Substanzen entwickelt mit dem Ziel, mit ihnen Krankheiten mit hohem medizinischem Bedarf zu behandeln, für die bisher keine Therapien verfügbar sind. Das Management von Ultragenyx verfügt über umfangreiche Erfahrung in der Entwicklung von Therapeutika zur Behandlung seltener Erkrankungen. Aufgrund des dringenden Bedarfs an neuen Medikamenten für bisher nicht zufriedenstellend behandelbare seltene Erkrankungen beruht die Strategie von Ultragenyx auf der schnellen Entwicklung sicherer und wirksamer Therapien.