Ultragenyx gibt positive Topline-Ergebnisse der ersten Kohorte Phase 1/2 Studie zur Gentherapie DTX401 bei Glykogenspeicherkrankheit Typ Ia bekannt

By 11. Februar 2019Aktuelles

Ansprechen auf DTX401 in allen drei Patienten sichtbar, zwei der Patienten weisen klinisch relevante Verbesserungen der Zeitspanne bis zum Auftreten von Hypoglykämie auf

Studie soll in Kohorte 2 mit erhöhter Dosierung übergehen

NOVATO, Kalif., 4. Jan. 2019 (GLOBE NEWSWIRE) — Ultragenyx Pharmaceutical Inc. (NASDAQ: RARE), ein  biopharmazeutisches Unternehmen, das sich mit der Entwicklung neuer Produkten zur Behandlung schwerwiegender seltener genetischer Krankheiten beschäftigt, gab heute positive Topline Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten der ersten, niedrig dosierten Kohorte der Phase 1/2 Studie zu DTX401, einer Gentherapie mittels eines Adeno-assoziierten Virus (AAV) für die Behandlung der Glykogenspeicherkarnkheit Typ Ia (GSDIa), bekannt. Es konnte bei allen drei Patienten eine biologische Reaktion festgestellt werden, die sich durch eine verbesserte Kontrolle des Glukosespiegels und eine verlängerte Zeitspanne bis zum Auftreten von Hypoglykämie während des Fastens auszeichnete. Zwei der Patienten wiesen dabei eine klinisch relevante Verlängerung der Zeit bis zum Eintreten von Hypoglykämie während einer kontrollierten Fastenperiode auf.

“Bei zwei der drei Patienten trat in dieser ersten Dosierung eine so deutliche Verlängerung der Zeit bis zum Eintreten von Hypoglykämie ein, dass sie die Nacht durchschlafen konnten – ohne Einnahme zusätzlicher Maisstärkepräparate“ sagte Eric Crombez, M.D., Chief Medical Officer des gentherapeutischen Forschungbereichs von Ultragenyx. “Zusätzlich zu diesen vielversprechenden Ergebnissen der kontrollierten Fastenversuchsreihe wurde bei allen drei Patienten eine größere Kontrolle des Glukosespiegels über den Tag festgestellt. Alle Patienten konnten so ihren täglichen Bedarf an zusätzlichen Maisstärkepräparaten um die Hälfte reduzieren. Wir sind hoch erfreut über diese Ergebnisse und sehen der zweiten Kohorte positiv entgegen, die diesen Monat anläuft und deren Ergebnisse Mitte 2019 erwartet werden.”

“Wir sind äußerst zufrieden mit den Ergebnissen dieser ersten Kohorte. Nach 20 Jahren Forschung in Vorbereitung auf diese Studie ist es sehr bereichernd, solch positive Ergebnisse schon bei geringer Dosierung beobachten zu können. Wir sind sehr gespannt auf das weitere Potential einer erhöhten Dosierung,” sagt David Weinstein, M.D., M.M.Sc., Professor und Leiter des Glycogen Storage Disease Program am Connecticut Children’s Medical Center und UConn Health.

DTX401 Phase 1/2 Studiendesign

Die offene multizentrische Phase 1/2 Studie soll Sicherheit, Verträglichkeit und therapeutische Wirkung von DTX401 bei Erwachsenen mit GSDIa untersuchen. Alle Patienten, die an der ersten Kohorte teilnahmen, haben Null-Genotypen mit Mutationen im aktiven Zentrum des Enzyms oder Nonsense-Mutationen ohne Restaktivität des Enzyms.

Patienten in dieser ersten Kohorte erhielten jeweils ein einzelne Dosis 2,0×10^12 GC/kg von DTX401, einem AAV8, bei dem die Expression des Glucose-6-phosphatase-Gens (G6Pase-α) unter der Kontrolle des natürlichen Promoters steht. Schlüsselwerte für die Überprüfung der Wirksamkeit sind die Zeitspanne bis zum Auftreten von Hypoglykämie (definiert als Glucose <60 mg/dL oder Eintreten von klinischen Symptomen) während einer kontrollierten Fastenperiode im Krankenhaus, die Auswirkungen auf Biomarker wie Lipide und Harnsäure sowie die Überwachung von Glykogenablagerungen in der Leber via MRI.

DTX401 Kohorte 1 Datenzusammenfassung

Zusammenfassung der Wirksamkeit

Patient 1 in der ersten Kohorte verzeichnete eine klinisch bedeutsame Verbesserung der Zeitspanne bis zum Auftreten von Hypoglykämie von 3,8 Stunden zu Beginn der Studie auf 7,7 Stunden in Woche 12 der Studie (eine Verbesserung um 103 Prozent). Dieser Patient erhielt eine Behandlung mit Steroiden in abnehmender Dosierung, beginnend an Tag 59 der Studie, um einen leicht asymptomatischen Anstieg der Alanin-Aminotransferase (ALT) zu regulieren. Die ALT ging infolge der Behandlung mit Steroiden auf einen normalen Wert zurück.

Patient 2 erfuhr eine klinisch bedeutsame Verbesserung der Zeitspanne bis zum Auftreten von Hypoglykämie von 4,1 Stunden zu Beginn der Studie auf 9,0 Stunden in Woche 12 der Studie (eine Verbesserung um 120 Prozent). In diesem Fall wurde die kontrollierte Fastenperiode aufgrund von möglichen Hypoglykämie-Symptomen beendet. Das Glucose Level des Patienten blieb deutlich über 60 mg/dL zum Zeitpunkt des Versuchsendes. Der Patient erhielt ab Woche 12 der Studie eine Behandlung mit Steroiden in abnehmender Dosierung, um einen leicht erhöhten ALT Spiegel zu regulieren.

Patient 3 zeigte ein biologisches Ansprechen, das sich in einer Verbesserung der Zeitspanne bis zum Auftreten von Hypoglykämie von 5,4 Stunden zu Beginn der Studie auf 6,5 Stunden in Woche 12 der Studie (eine Verbesserung um 20 Prozent), äußerte.

Zusätzliche Daten von zukünftigen Fastenversuchen und deren Beurteilung sind notwendig um zu bestimmen, ob die erreichten Ergebnisse bei den drei Patienten über einen längeren Zeitraum erhalten bleiben oder verbessert werden können.

Zusammenfassung der Sicherheit

Bis zum Cut-Off am 28. November 2018 sind keine schwerwiegenden Nebenwirkungen verzeichnet worden, die mit der Infusion oder der Behandlung mit DTX401 in Verbindung gebracht werden. Alle Nebenwirkungen waren der Kategorie 1 oder 2 zuzuordnen. Die Patienten 1 und 2 erfuhren eine leichte Erhöhung des ALT Spiegels ähnlich wie bei anderen Studien, in denen eine AAV-basierte Gentherapie verwendet wurde. Beide Patienten reagierten gut auf die verabreichte Steroidbehandlung mit abnehmenden Dosierungen. Die maximale Ausgangsdosis der Steroide wurde auf Anraten von GSDIa Experten stetig auf 40 mg/kg reduziert, um das Risiko für Hypoglykämie bei diesem speziellen Null-Genotyp zu verringern.

DTX401 Kohorte 2

Das DMC (independent Data Monitoring Committee) hat seine Untersuchungen der Daten der Woche 12 der Kohorte 1 abgeschlossen und kam zu dem Ergebnis, dass eine Durchführung einer zweiten Kohorte mit erhöhter Dosierung als sicher einzustufen ist. Ultragenyx hält eine höhere Dosis für sinnvoll, um die bestmöglichen klinischen Resultate zu erzeugen und hat daher beschlossen angesichts des Sicherheitsprofils der ersten Kohorte eine zweite Kohorte mit erhöhter Dosierung durchzuführen. In der zweiten Kohorte werden drei Patienten behandelt, die jeweils DTX401 in einer einzelnen Dosis von 6,0 × 10^12 GC/kg erhalten werden. Der erste Patient dieser zweiten Kohorte soll im Januar 2019 behandelt werden, die entsprechenden Daten zur zweiten Kohorte werden Mitte 2019 erwartet.

Über GSDIa

Die GSD Typ Ia (Glycogen Storage Disease, GSD1a) ist die häufigste erbliche Glykogenspeichererkrankung. Sie wird auch als Von-Giercke-Krankheit bezeichnet. Betroffene Patienten haben infolge einer autosomal-rezessiv vererbten Mutation im Gen G6PC einen Mangel an Glucose-6-phosphatase. Dieses Enzym katalysiert einen Teilschritt der Freisetzung von Glucose aus Glykogen. Infolgedessen ist die Regulation des Blutzuckers gestört. Es kann bei Patienten mit GSD1a zu lebensbedrohlichen Hypoglykämien kommen. Die Ablagerung von Glykogen in bestimmten Geweben und Organen kann deren Funktionsweise beeinträchtigen.

Weltweit leiden mindestens 6000 Patienten an GSD1a¹. Betroffene Kinder müssen in der Regel alle 1-4 Stunden gefüttert werden, um einen Blutzuckerspiegel im normalen Bereich aufrechtzuerhalten. Die meisten Kinder werden nachts mittels einer Magensonde oder einer nasogastralen Sonde ernährt.

Wenn die GSD1a chronisch unbehandelt bleibt, kann sich bei den Patienten eine schwere Laktatazidose entwickeln, die zu Nierenversagen und zum Tode führen kann. Trotz einiger Fortschritte in der Behandlung der GSD1a gibt es bis heute keine zur Behandlung dieser Erkrankung zugelassenen Medikamente.

Es gibt einen hohen Bedarf für bessere Behandlungsoptionen bei GSD1a. Eine Gentherapie könnte das fehlerhafte G6PC-Gen ersetzen. Mittels eines AAV-Vektors konnte präklinisch und in vivo eine stabile Genexpression, verbesserte Überlebensraten und Verhinderung von Hypoglykämie nachgewiesen werden.

Über DTX401

DTX401 ist ein klinisches Prüfpräparat auf der Basis eines Adenoassoziierten Virus-Vektors (AAV) Typ 8 für die Gentherapie, das darauf ausgerichtet ist, das Gen unter der Kontrolle des natürlichen Promoters stabil zu exprimieren. DTX401 wird durch eine einzige intravenöse Infusion verabreicht. Wie präklinische Studien gezeigt haben, hilft DTX401, die G6Pase-α Aktivität zu verbessern und das Leber-Glykogen-Level zu senken, welches ein Biomarker für des Fortschreiten des Krankheitsbildes darstellt. DTX401 ist sowohl in den USA als auch in Europa als Arzneimittel zur Behandlung eines seltenen Leidens (Orphan Drug) anerkannt.

¹ The Children’s Fund for GSD Research.

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