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DTX301 für Ornithin-Transcarbamylase (OTC)-Mangel

Störung des Harnstoffzyklus

Was ist Ornithin-Transcarbamylase (OTC)-Mangel?

Ornithin-Transcarbamylase (OTC)-Mangel ist die häufigste Störung des Harnstoffzyklus. Der OTC-Mangel wird durch einen X-chromosomal vererbten Defekt eines Leberenzyms ausgelöst, welches an der Entgiftung von Ammoniak beteiligt ist. Ammoniak entsteht beim Katabolismus von Proteinen und ist in hohen Konzentrationen toxisch. Der OTC-Mangel kann zu Hyperammonämie führen, die neurologische Komplikationen unterschiedlicher Schweregrade und andere toxische Wirkungen auslösen kann.

Weltweit sind schätzungsweise 10.000 Patienten vom OTC-Mangel betroffen – viele Fälle sind vermutlich unerkannt oder fehldiagnostiziert.¹

Die Krankheit kann sich in sehr unterschiedlichen Schweregraden manifestieren. In schweren Fällen kann die Krankheit bei männlichen Neugeborenen schon im frühen Kindesalter tödlich sein. Bei den meisten Patienten treten die Symptome jedoch erst später auf. Häufig benötigen die Patienten eine dauerhafte Dialyse zur Entgiftung des Ammoniaks als „Bridging“ zur Lebertransplantation – die derzeit einzige kurative Behandlung. Diese ist jedoch mit einem erheblichen kurz- und langfristigen Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko verbunden.

Bei leichterem Krankheitsverlauf kann je nach Restaktivität des Enzyms ein Teil des Proteinbedarfs mit speziellen Aminosäurepräparaten gedeckt werden. Dabei muss das Einnahmeschema strikt beachtet werden. Des Weiteren stehen u. a. Natriumphenylbutyrat, Natriumbenzoat, L-Argininhydrochlorid, N-Carbamylglutamat und L-Citrullin² für die Behandlung zur Verfügung. Auch unter der verfügbaren Therapie kann es zu hyperammonämischen Krisen kommen, die neurologische Komplikationen bis hin zum Koma auslösen können.

Es gibt einen hohen Bedarf für bessere Behandlungsmöglichkeiten des OTC-Mangels. Schon eine Enzymaktivität von 3 % des normalen Niveaus kann präklinischen und klinischen Erkenntnissen zufolge schwere Krankheitsverläufe lindern. Präklinische Daten für eine Gentherapie mit einem AAV-Vektor haben an In-vivo-Modellen stabile Genexpression, eine bessere Überlebensrate in Mäusen und eine Reduzierung der Hyperammonämie gezeigt.

Evaluierung von DTX301 zur Verhinderung oder Reduzierung von Komplikationen im Zusammenhang mit OTC-Mangel

DTX301 ist eine experimentelle AAV8-Gentherapie, die eine stabile Expression und Aktivität des OTC-Gens durch eine einzige intravenöse Infusion ermöglichen soll. Die Daten der drei Dosis-Kohorten in einer laufenden klinischen Phase-1/2-Studie zu DTX301 zeigen ein akzeptables vorläufiges Sicherheitsprofil und Hinweise auf klinische Aktivität. Insbesondere sprechen sechs der neun behandelten Patienten auf die Therapie an, darunter die drei Patienten, die die Höchstdosis erhielten. Ultragenyx plant die Durchführung einer klinischen Phase-3-Studie. Darin soll der Effekt von DTX301 auf Hyperammonämie, den Bedarf an ammoniakbindenden Medikamenten und die Notwendigkeit einer proteinarmen Diät untersucht werden.

DTX301 erhielt in der EU den „Orphan Drug“-Status und in den Vereinigten Staaten den „Fast Track“-Status.

¹ Urea Cycle Disorders Consortium, a member of the NIH funded Rare Diseases Clinical Research Network, and National Urea Cycle Disorders Foundation

² Quelle: Haberle et al., 2019

Programm­überblick

DTX301 für OTC-Mangel

Phase
Phase 1/2

Krankheit
OTC-Mangel

Prävalenz
8.000 Personen in den Industrienationen (late-onset)

Krankheitsmechanismus
Gendefekt und daraus resultierende Störung der Ammoniakentgiftung

Symptome
kognitive und neurologische Komplikationen unterschiedlicher Schweregrade

Behandlungsmöglichkeit
AAV8-Gentherapie

Behandlungsmechanismus
Expression des OTC-Gens