(OTC)-Mangel

Was ist Ornithin-Transcarbamylase (OTC)-Mangel?

Ornithin-Transcarbamylase (OTC)-Mangel ist die häufigste Störung des Harnstoffzyklus. Der OTC-Mangel wird durch einen X-chromosomal vererbten Defekt eines Leberenzyms ausgelöst, welches an der Entgiftung von Ammoniak beteiligt ist. Ammoniak entsteht beim Katabolismus von Proteinen und ist in hohen Konzentrationen toxisch. Der OTC-Mangel kann zu Hyperammonämie führen, die neurologische Komplikationen unterschiedlicher Schweregrade und andere toxische Wirkungen auslösen kann.

Weltweit sind schätzungsweise 10.000 Patienten vom OTC-Mangel betroffen – viele Fälle sind vermutlich unerkannt oder fehldiagnostiziert.^¹

Die Krankheit kann sich in sehr unterschiedlichen Schweregraden manifestieren. In schweren Fällen kann die Krankheit bei männlichen Neugeborenen schon im frühen Kindesalter tödlich sein. Bei den meisten Patienten treten die Symptome jedoch erst später auf. Häufig benötigen die Patienten eine dauerhafte Dialyse zur Entgiftung des Ammoniaks als "Bridging" zur Lebertransplantation – die derzeit einzige kurative Behandlung. Diese ist jedoch mit einem erheblichen kurz- und langfristigen Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko verbunden.

Bei leichterem Krankheitsverlauf kann je nach Restaktivität des Enzyms ein Teil des Proteinbedarfs mit speziellen Aminosäurepräparaten gedeckt werden. Dabei muss das Einnahmeschema strikt beachtet werden. Des Weiteren stehen u. a.

Natriumphenylbutyrat, Natriumbenzoat, L-Argininhydrochlorid, N-Carbamylglutamat und L-Citrullin^² für die Behandlung zur Verfügung. Auch unter der verfügbaren Therapie kann es zu hyperammonämischen Krisen kommen, die neurologische Komplikationen bis hin zum Koma auslösen können.

Es gibt einen hohen Bedarf für bessere Behandlungsmöglichkeiten des OTC-Mangels. Schon eine Enzymaktivität von 3 % des normalen Niveaus kann präklinischen und klinischen Erkenntnissen zufolge schwere Krankheitsverläufe lindern. Präklinische Daten für eine Gentherapie mit einem AAV-Vektor haben an In-vivo-Modellen stabile Genexpression, eine bessere Überlebensrate in Mäusen und eine Reduzierung der Hyperammonämie gezeigt.

• ¹ Urea Cycle Disorders Consortium, a member of the NIH funded Rare Diseases Clinical Research Network, and National Urea Cycle Disorders Foundation
  
• ² Quelle: Haberle et al., 2019